由PTPN11基因编码的SHP2蛋白(Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase)是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,在细胞信号转导中扮演着关键角色。SHP2包括两个Src同源2(SH2)结构域、一个催化磷酸酶结构域(PTP)和一个C端尾部。在生理基础状态下,SHP2的N-SH2结构域嵌入到PTP结构域内部,通过这种分子内的紧密相互作用,有效阻断了磷酸酶活性位点的暴露,进而使SHP2维持在无磷酸酶活性的自抑制状态。磷酸化配体的结合或PTPN11激活突变将诱导N-SH2从PTP结构域上释放,导致SHP2部分构象开放并解除自抑制状态,暴露活性位点,SHP2去磷酸化酶活性大幅提高。作为连接RAS-RAF-MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多个信号通路中的重要节点,SHP2参与调控细胞的增殖、分化和细胞周期等,在肿瘤进化过程中产生的固有和获得性耐药以及免疫逃逸中发挥着关键作用。研究表明,SHP2的过表达或异常激活突变与肿瘤的增殖侵袭、耐药、免疫逃逸和不良预后等密切相关。