中国海洋大学李晓杨教授团队JMC：酰肼类HDAC6抑制剂的优化及治疗NLRP3相关疾病的研究

时间：2025-04-21   作者：X-MOL【转载】

组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）能够通过多种途径调控NLRP3炎症小体的启动、组装和激活过程，因而是治疗NLRP3介导的炎症性疾病的一个重要靶点。

近日，中国海洋大学李晓杨教授团队在药物化学领域取得重要突破，成功开发了一种基于酰肼结构的高选择性HDAC6抑制剂（化合物9m）。该化合物通过靶向调控NLRP3炎症小体活性，在急性腹膜炎、炎症性肠病和银屑病等多种疾病模型中展现出显著疗效，相关成果发表于Journal of Medicinal Chemistry。

通过对前期工作中HDAC6抑制剂的Linker基团的结构优化和系统构效关系研究，该团队发现在苯环连接基的2,5-位双氟取代在保持了HDAC6的活性（IC50= 0.021 μM）的同时显著增强了亚型选择性。分子对接表明，氟原子可能与HDAC6催化域的Ser531形成相互作用，而HDAC3缺乏对应结构导致空间排斥，使9m对HDAC6的选择性指数达335倍（图1）。此外，对锌离子螯合基团的构效关系表明，乙基酰肼仍是优势基团（图2）。

图1. 化合物9m（绿色）与HDAC6 CD2（PDB：5EDU）和HDAC3（PDB：4A69）的结合模式。

9m在体内外的亚型选择性均优于先导化合物35m（图3），接着对9m进行系统的体内外抗炎活性研究。

图2. 构效关系总结

图3. 9m在细胞水平的亚型选择性明显优于先导化合物35m

通过酶动力学实验及快速稀释试验证明，与阳性对照ACY-1215的快结合/快解离的结合模式不同，9m与HDAC6的结合表现出慢结合/慢解离的特征，这与先导化合物35m一致（图4）。

图4. 化合物9m与HDAC6结合模式的研究

药代动力学研究显示，与先导化合物35m相比，9m（p.o. 20 mg/kg）具有更高的体内暴露量（AUC0-inf为13945 ng•h/mL），更高的生物利用度97.9%。

通过Co-IP实验证实9m可阻断HDAC6与动力蛋白（Dynein）的相互作用，抑制NLRP3炎症小体向微管组织中心转运，减少caspase-1激活和IL-1β分泌，具有显著的抗炎活性（图5）。

图5. 9m抑制NLPR3的转运和激活而具有显著的体外抗炎活性

在LPS诱导的小鼠急性腹膜炎模型中，口服9m（20 mg/kg）12小时后血清IL-1β水平显著降低，40 mg/kg剂量下无35m的高剂量抗炎活性反弹现象（图6）。

图6. 9m在LPS诱导的小鼠急性腹膜炎模型中具有显著的抗炎活性

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，口服9m（40 mg/kg）可有效缓解小鼠体重丢失并改善腹泻与肠道出血症状。同时，9m可显著改善DSS模型组小鼠结肠的缩短、水肿以及重量/长度比增加等症状并降低DAI评分，其效果优于对照Mesalazine组（图7）。此外，在IMQ诱导的小鼠银屑病模型中，9m显著减轻小鼠皮肤红斑、鳞屑及增厚情况。

图7. 9m显著减轻DSS诱导的小鼠炎症性肠病的症状

小结

该研究成功开发出新型HDAC6高选择性抑制剂9m，通过优化先导化合物35m的Linker及锌离子螯合基团，使其对HDAC6亚型选择性提升超335倍，有效规避传统抑制剂因HDAC1-3脱靶引发的毒性与促炎反弹效应。9m在细胞及动物模型中均展现出显著抗炎活性，可特异性阻断HDAC6-NLRP3炎症通路，降低IL-1β等炎症因子水平，并改善急性腹膜炎、炎症性肠病及银屑病等疾病症状。其优异的安全性与靶向性为治疗NLRP3相关炎症疾病提供潜在治疗药物，同时为HDAC6亚型选择性抑制剂设计提供了新思路（图8）。

图8. 研究汇总图

该成果发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。中国海洋大学博士研究生岳凯瑞和孙思敏以及中国科学技术大学助理研究员尹泽为论文的共同第一作者，通讯作者为中国海洋大学李晓杨教授。中国海洋大学医药学院为本论文的第一完成单位，该研究得到了国家自然科学基金、山东省优秀青年科学基金、泰山学者奖励计划、中央高校基本科研业务费、山东省高等学校青年创新科技支持计划的资助和支持。

Development of Hydrazide-Based HDAC6 Selective Inhibitors for Treating NLRP3 Inflammasome-Related Diseases

Kairui Yue, Simin Sun, Zequn Yin, Enqiang Liu, Geng Jia, Yuqi Jiang, Yajun Duan, Yuxin Chen, Xiaoyang Li*

J. Med. Chem. 2025, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02883

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