实体瘤的微环境酸化是肿瘤治疗的重要挑战。在实体瘤乏氧环境下,乏氧诱导因子1α(HIF-1α)的积累会促进碳酸酐酶9(CA9)的表达。CA9通过催化二氧化碳的可逆水合反应,与钠氢交换蛋白1(NHE1)、单羧酸转运体4(MCT4)、“Na⁺/HCO₃⁻共转运蛋白1(NBC)以及液泡型ATP酶(V-ATPase)协同调控质子外排,同时将碳酸氢根离子转运至细胞内,从而防止酸性代谢物蓄积以维持细胞内弱碱性的pH值(pHi),并诱导细胞外酸性pH值(pHe),这样的肿瘤pH环境可促进肿瘤干细胞(CSCs)存活及增殖。CSCs作为肿瘤复发、转移和治疗抵抗的主要诱因,在肿瘤异常酸性微环境中相较于普通肿瘤细胞展现出更强的CA9表达水平和生存优势。CA9介导的肿瘤pH失调通过多种机制促进肿瘤进展,包括诱导免疫抑制、降低细胞间黏附、增强肿瘤细胞增殖能力,以及促进CSCs的自我更新和干性。因此,调控肿瘤pH微环境在肿瘤治疗领域具有重要应用潜力。