由PTPN11基因编码的SHP2蛋白（Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase）是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在细胞信号转导中扮演着关键角色。SHP2包括两个Src同源2（SH2）结构域、一个催化磷酸酶结构域（PTP）和一个C端尾部。在生理基础状态下，SHP2的N-SH2结构域嵌入到PTP结构域内部，通过这种分子内的紧密相互作用，有效阻断了磷酸酶活性位点的暴露，进而使SHP2维持在无磷酸酶活性的自抑制状态。磷酸化配体的结合或PTPN11激活突变将诱导N-SH2从PTP结构域上释放，导致SHP2部分构象开放并解除自抑制状态，暴露活性位点，SHP2去磷酸化酶活性大幅提高。作为连接RAS-RAF-MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多个信号通路中的重要节点，SHP2参与调控细胞的增殖、分化和细胞周期等，在肿瘤进化过程中产生的固有和获得性耐药以及免疫逃逸中发挥着关键作用。研究表明，SHP2的过表达或异常激活突变与肿瘤的增殖侵袭、耐药、免疫逃逸和不良预后等密切相关。

鉴于SHP2在肿瘤发生发展相关机制中的关键作用，SHP2抑制剂有望为逆转酪氨酸激酶抑制剂的耐药和降低免疫调节剂的免疫毒副作用提供新的解决方案，展现出作为广谱抗癌药物的潜力。因而，研发安全、高效的SHP2抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研发领域的热点。然而，由于PTP结构域的高度极性和保守性，靶向SHP2经典去磷酸化催化功能的正构PTP抑制剂因选择性差及口服生物利用度低等问题限制了其临床应用。基于SHP2独特的变构调控机制，科研人员成功研发出高选择性、可口服的SHP2变构抑制剂。这类抑制剂又被形象地称作“分子胶水”，他们可通过稳定SHP2的自抑制封闭构象，有效抑制SHP2的催化功能（图1）。无论是单独使用还是与其他药物联合应用，SHP2变构抑制剂在抑制肿瘤生长、克服肿瘤获得性耐药以及降低免疫毒副作用等方面，均已展现出潜在临床价值。截至目前，已有多个SHP2变构抑制剂进入临床评估试验阶段。

图1. SHP2变构抑制剂通过稳定SHP2自抑制构象有效抑制SHP2的催化功能。

郑州大学余斌/宋宜辉团队通过靶向SHP2的“变构隧道”，构建了SHP2变构抑制剂多重交叉筛选体系，通过对特色小分子化合物库进行系统筛选，成功发现了多个具有全新结构骨架的苗头化合物。基于苗头化合物与SHP2的结构模型，该团队通过开展基于结构的药物设计合成和结构优化，获得了系列抑制活性达nM级别的新型SHP2变构抑制剂，并对先导化合物开展系统地的体内外活性、结合模型、抗食管癌效果、药代动力学和安全性等评价。目前部分研究成果已在Acta Pharmaceutica Sinica B、Journal of Medicinal Chemistry和Pharmacology & Therapeutics等国际学术期刊上在线发表。

近期，该研究团队基于前期筛选获得的苗头化合物6a，通过基于结构的设计和优化，成功合成了一系列新型吡唑并嘧啶酮类SHP2变构抑制剂。其中TK-684（SHP2WT IC50 = 2.16 ± 0.08 nM）和TK-685（SHP2WT IC50 = 1.50 ± 0.06 nM）具有优异的抑制活性，能够特异性且竞争性地靶向SHP2的“隧道样”变构结合口袋。先导化合物TK-685具有良好的安全性，对肝肾功能、动物体重等无明显影响，且未观察到显著的脏器器质性病变，且在多种肿瘤细胞以及食管癌移植瘤动物模型中表现出抗肿瘤效果（图2）。相关研究成果以发表于国际学术期刊Journal of Medicinal Chemistry。以上成果丰富了SHP2变构抑制剂的结构类型。

图2. 先导化合物TK-685的活性和结合模型。

该研究工作得到了国家自然科学基金(32371317，82473761，22277110)、河南省自然科学基金（252300421142，242301420005）、河南省高等学校重点科研项目计划（25ZX001）、国家科技重大专项（2023ZD0507700）、教育部“春晖计划”合作科研项目（HZKY20220280）、教育部消化道肿瘤重点实验室（福建医科大学）开放研究基金（FMUGIC-202401）的资助。

Structure-Guided Design of Pyrazolopyrimidinones as Highly Potent and Selective Allosteric SHP2 Inhibitors

Yihui Song, Xiangli Ren, Xinyu Yang, Jinbo Xiong, Wenwen Wang, Kai Tang*, Bin Yu*

J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00524

Published April 16, 2025

以上内容转载自 https://www.x-mol.com/news/920978

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