中国科大段亚君团队/中国海大李晓杨团队Adv Sci：新型HDAC11选择性抑制剂有望成为MASLD治疗新突破

时间：2025-04-17   作者：X-MOL【转载】

谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是合并一种或多种心血管代谢危险因素且无过量酒精摄入的脂肪性肝病，它涵盖了从单纯的肝脏脂肪堆积到非酒精性脂肪性肝炎等一系列病症。在我国，MASLD 的患病人数持续上升，也显著增加了心血管疾病风险。目前MASLD的发病机制尚未完全阐明，并且依旧缺乏针对性治疗药物。

近日，中国科学技术大学段亚君教授、中国海洋大学李晓杨教授联合在Advanced Science 上发表文章，深入探究了MASLD的发病机制，解析了HDAC11在MASLD中的重要作用，并研发出具有潜在应用价值的抑制剂，为MASLD的治疗提供了新的研究方向与思路。

研究团队通过60%高脂饮食构建MASLD动物模型和游离脂肪酸（FFA）构建MASLD细胞模型。发现HDAC11在MASLD的体内外模型中均显著高表达。敲低HDAC11后，FFA诱导的肝细胞内脂质积累明显减少。同时对敲低HDAC11的肝细胞进行了RNA-seq分析，结果显示，有关肝脏脂质从头合成（SREBPF1、FASN、SCD）和脂肪酸氧化（PPARA、CPT1A、PPARGC1A）的基因发生了显著变化，脂质从头合成相关基因下调，脂肪酸氧化相关基因上调。这表明HDAC11在肝脏脂质合成代谢中发挥重要作用（图1）。

图1. HDAC11在肝脏脂质合成代谢中发挥重要作用

鉴于HDAC11与MASLD之间存在紧密联系，研究团队对前期发现的化合物A系列进行了优化改进。借助HDAC11特异性底物，运用荧光检测技术评估潜在抑制剂的活性。经过多轮筛选、测试与分析，研究团队最终成功设计并合成出一种性能优异的HDAC11抑制剂——B6。B6展现出高效且高选择性的抑制特性，其对HDAC11的半抑制浓度（IC50）达到51.1 nM，远超同类抑制剂的表现。更为重要的是，B6在药代动力学方面表现出色，具有较高的口服生物利用度，能够在体内有效吸收并发挥作用；同时，它在肝脏中呈现广泛分布的特点，能够精准作用于疾病发生的关键部位，充分展现出B6在治疗MASLD方面的巨大潜力（图2）。

图2. B6是一种高效且高选择性的HDAC11抑制剂

为了探索B6对MASLD的作用，该团队建立了MASLD小鼠模型，并给予不同剂量的B6进行干预。结果发现，B6不仅显著减轻了小鼠的体重、肝脏重量和体脂率，改善了肝脏的病理变化，降低了肝脏和血清中的脂质水平，还缓解了肝脏损伤，提升了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。机制研究发现，B6通过抑制HDAC11，增加了LKB1的转录水平，增强了肝脏中 AMPKα1在Thr172位点的磷酸化，进而调节脂质从头合成和脂肪酸氧化过程（图3）。此外，在安全性评估实验中，B6在高剂量（50 mg/kg）下连续给药30天，未发现明显的毒性和不良反应，显示出良好的安全性。

图3. B6通过调节HDAC11/LKB1/AMPKα1通路改善MASLD

综上所述，本研究系统地揭示了HDAC11在MASLD发生发展中的关键作用机制，成功研发出高选择性抑制剂B6。这不仅为理解MASLD的发病机制提供了全新视角，更为该疾病的治疗指明了方向（图4）。

图4. 研究汇总图

该成果于近日发表于综合性期刊Advanced Science 上。合肥工业大学张丰博士、中国海洋大学岳凯瑞博士为共同第一作者，段亚君教授和李晓杨教授为共同通讯作者。中国科学技术大学附属第一医院为本论文的第一完成单位，中国海洋大学医药学院为本文的共同完成单位，该研究得到了国家自然科学基金的支持。

Targeting Histone Deacetylase 11 with a Highly Selective Inhibitor for the Treatment of MASLD

Feng Zhang, Kairui Yue, Simin Sun, Shengyuan Lu, Geng Jia, Yang Zha, Shuang Zhang, C. James Chou, Chenzhong Liao, Xiaoyang Li, Yajun Duan

Adv. Sci., 2025, DOI: 10.1002/advs.202412903

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