其中，基础医学研究奖颁给了马克斯·普朗克研究所的Dirk Görlich博士以及得克萨斯大学西南医学中心的Steven McKnight博士，旨在表彰两位科学家在蛋白质序列中低复杂性结构域（LCD）的结构和功能揭示中作出的贡献。临床医学研究奖则颁给了爱荷华大学的Michael Welsh博士、曾任职于Vertex Pharmaceuticals的Jesús González博士和Vertex Pharmaceuticals的Paul Negulescu博士，旨在表彰他们在囊性纤维化（CF）创新治疗药物开发中的突破性贡献。另外，本届拉斯克奖的医学科学特别成就奖则颁给了斯坦福大学医学院的Lucy Shapiro博士，以表彰其在55年的职业生涯中，就细菌细胞生物学领域研究，斯坦福大学发育生物学系创立及公共政策上的卓越贡献。

来源：laskerfoundation官网

值得注意的是，本届拉斯克临床医学研究奖的三位获奖者均在CF研究领域作出了里程碑式的贡献。正是基于三位科学家在CF领域的卓越研究成果，才使得CF从一种令患者家属束手无策的遗传罕见病，转变为如今拥有有效疗法的可控疾病。三位科学家中，Michael Welsh博士为CF领域先驱，上世纪90年代， Welsh博士团队首次在分子层面上清晰揭示CF的病因。 González博士则为CF治疗药物的发现开创了筛选工具。Negulescu博士则推动了一系列针对CFTR突变的小分子药物。

下文中，笔者将从疾病发现，疾病临床诊断及治疗方法回顾等方面对这一跨世纪的里程碑历程进行介绍。

简述囊性纤维化发现的前五十年

据CF诊断与治疗中国专家共识（2023版），CF是高加索人种最常见的致死性遗传性疾病。

20世纪30年代，病理学家Dorothy Andersen在尸检中发现，一些确诊乳糜泻的儿童胰腺内存在充满液体的囊肿。Andersen意识到自己发现了一种独特的疾病，并于1938年将其命名为”胰腺囊性纤维化”。

在疾病发现初期，即Andersen那个年代，多数CF患者活不过幼年。后来即使临床上出现了对症治疗方式，疾病预后有所改善，但在2010年前，仍有约半数CF患者预期活不过40岁。并且，尽管取得了这些进展，CF患者仍要承受持续咳嗽、气喘、运动耐受不良、每日繁琐的清肺治疗以及长期住院的折磨。

现代疾病指南指出，CF患者的呼吸系统、消化系统、内分泌系统及生殖系统均表现出临床症状。这种多器官共同被影响的情况在20世纪80年代中期就有了统一的理论解释。当时，研究人员发现，CF患者的汗腺、鼻腔及气管上皮细胞的氯离子转运功能存在障碍。这一发现同时也解释了二十世纪四十年代左右兴起的基于患者异常咸汗液建立的“汗液测试”诊断机制的原理。

需要注意的是，与这项发现同期，科学界已确认CF属于常染色体隐性遗传病：患病儿童需从父母双方各继承一个缺陷基因。1989年，Lap-Chee Tsui（多伦多病童医院）团队与Francis Collins（密歇根大学）团队共同鉴定并测序了这一基因，将其命名为囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）。同时，他们还确定了最常见的基因突变——第508位苯丙氨酸缺失（简写为ΔF508），该突变存在于近90%的CF患者体内。得益于这项研究，CF的发病机制在此后很快迎来重大突破。

Welsh博士及其团队研究的意义在于，其首次从分子层面上清晰揭示了CF的病因。上世纪九十年代，Welsh博士与Alan Smith合作将CFTR基因导入CF患者的呼吸道上皮细胞后，成功恢复了氯离子流动功能，而ΔF508突变型CFTR则无此效果。这一发现确凿证明了，CFTR编码的蛋白质与疾病特征性上皮细胞功能障碍的关联。同时，Welsh博士还提出假说，认为该蛋白质本质为一种离子通道，并于1991年通过实验成功论证了这一观点。

与此同时，Smith在研究ΔF508 CFTR时发现，细胞质量控制系统能识别该缺陷蛋白，将其滞留于内质网并最终降解，导致ΔF508 CFTR永远无法抵达细胞膜。而Welsh博士则通过实验发现，低温环境能帮助ΔF508 CFTR逃逸内质网阻滞并完成加工流程。

这些发现直接将蛋白质缺陷与CF患者的临床表现联系起来。打破了此前提出的ΔF508“完全失活”的假设，并为解决这一问题提供了方法，为CF领域的药物开发带来了希望。

CF三联药物Trikafta

González博士和Negulescu博士的共同点为，两者均与Vertex pharmaceuticals（以下简称为“Vertex”）有关。而CF领域目前的新一代治疗方案正是出自这家公司。

回顾CF治疗药物发现史，在经历初期长达近十年的迷茫探索后，Aurora Biosciences（以下简称为“Aurora”）这类公司在高通量筛选方面带来的突破使CF治疗药物的研发初见希望。

1998年，Beall联系上了时任Aurora细胞生物学总监的Negulescu博士。两人提出一种CF治疗的可能性，即：用一种“矫正剂”帮助CFTR抵达细胞表面，并用一种”增强剂”增强氯离子通过膜表面CFTR通道的迁移能力。

很快两人就此目标开始了正式的筛选策略制定与平台建设，并初步发现了有效的潜力化合物分子。基于这些研究成果，这个项目很快拿到了资金支持。后随着Aurora于2001年为Vertex收购，这个项目便转入了Vertex。

Trikafta由Vertex研发，由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor这三种成分组成，共同协同作用于CFTR通道。拉斯克奖官网介绍中指出，自2019年获FDA批准上市以来，这款每日口服两次的突破性药物已让无数CF患者获益，这款药的上市大幅减少了肺移植需求及感染相关住院次数，使患者不再需要每日花费数小时清理肺部粘液，疲惫感明显减轻。同时，这款药也显著延长了CF患者群体的总生存期，使那些在童年/青少年时期便开始治疗的患者预期寿命接近正常人。目前，Vertex已将这款药物的适应症拓展至超罕见CFTR突变患者。