以蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）为代表的新一代降解剂，能够借助泛素-蛋白酶体系统精准“清除”目标蛋白，为癌症、神经疾病等顽疾的治疗开辟了新思路。然而，肽类PROTAC仍面临实时监控难、体内稳定性差、成药性受限等瓶颈，限制了其在体内研究和临床转化的应用。为破解这一难题，中国地质大学（武汉）娄筱叮教授（点击查看介绍）团队近日在Journal of the American Chemical Society 发表研究论文，成功构建一种“共价自报告肽降解剂”（Co-SPeD）。该系统将靶向降解与实时成像“二合一”集成于一体，实现了在活体系统中靶蛋白降解的可视化监测。

首先，研究团队以苯乙烯为骨架设计并合成了四种转子荧光团，系统评估了其光学性能与粘度响应特性，并结合模拟计算优选出荧光团R2作为“信号单元”，构建了可特异识别MDM2蛋白的初代自报告探针TR2。

图1. 自报告靶向肽的设计与合成

在此基础上，该团队进一步引入氟取代芳基氟硫酸共价“战斗头”，构建探针TFR2。该探针可通过SuFEx反应与MDM2的K51位点形成稳定共价键，实现精准锁定并显著增强荧光响应灵敏度，完成对MDM2的“精准点亮”。

图2. 共价自报告肽的构建

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图3. 探针对MDM2的荧光响应

随后，研究人员在TFR2结构上引入E3泛素酶招募基元，最打造出兼具“识别、降解与实时成像”的三位一体降解剂TFR2-P。在细胞实验中，TFR2-P不仅能选择性诱导MDM2降解，还能通过荧光信号动态监测降解过程。

图4. 构建MDM2的共价自报告肽降解剂

为验证平台的普适性，研究团队进一步将Co-SPeD策略拓展至多个致癌靶点，包括BCL-xL、GRP78和KRAS(G12D)，成功实现了多靶点蛋白的可视化降解，展示了该平台在多疾病模型中的广泛适用性与拓展潜力。

图5. 将Co-SPeD扩展到多个靶点蛋白

不仅如此，研究团队将TFR2-P与传统化疗药物顺铂联用，并通过TFR2-P的荧光信号“动态导航”用药时机，显著增强联合治疗的抗肿瘤效果，肿瘤抑制率相较于未监控组提升约50%，凸显了Co-SPeD在个性化精准联合治疗中的应用前景。

图6. Co-SPeD指导的顺铂联合治疗

小结

本研究提出了创新性的“共价增强型荧光响应”策略，构建出具备诊疗一体化功能的共价自报告肽降解剂Co-SPeD。该平台不仅能够实现靶蛋白降解的实时可视化监测，还为新一代可视化PROTAC药物设计提供了可行思路。未来，Co-SPeD有望广泛应用于肿瘤精准治疗、靶向药物筛选及疾病机制解析等领域，开启“精准干预+实时反馈”的靶蛋白降解新时代。

A Covalent Self-Reporting Peptide Degrader Enables Real-Time Monitoring of Targeted Protein Degradation In Vivo

Wei Zhang, Lizhen Yuan, Rui Liu, Yanbo Jing, Shijun Lin, Hao Fang, Yuxuan Li, Xiaohui Zhang, Jun Dai, Tao Liu, Fan Xia, and Xiaoding Lou

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 27862–27875, DOI: 10.1021/jacs.5c07041

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