分子胶-抗体偶联物（MACs）：靶向治疗“1+1＞2”的新焦点

近年来，研发火热的抗体药物偶联物（ADC）以“生物导弹”的形式革新了肿瘤治疗。然而，经典ADC也面临挑战：有效载荷机制单一（主要依赖微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂），易产生耐药性，且强毒性限制了其治疗窗口。

与此同时，靶向蛋白降解（TPD）技术，特别是分子胶降解剂的出现，为克服“不可成药”靶点带来了希望。它能重塑E3泛素连接酶，精准降解目标蛋白。但其单药应用常受限于组织特异性差、半衰期短等问题。

于是，分子胶-抗体偶联物（Molecular Glue-Antibody Conjugates, 简称MACs）应运而生，试图融合抗体的精准递送优势与分子胶的催化性蛋白降解能力，有望成为精准治疗赛道中最具潜力的新焦点。

结构

MACs：抗体+连接子+分子胶

MACs的整体结构类似于ADC，仍由三个核心组分构成：

• 抗体（Antibody）：靶向肿瘤表面抗原（如HER2、CD33），实现精准定位。

• 连接子（Linker）：多为可裂解结构（如Val-Cit、β-葡萄糖醛酸），在溶酶体环境中释放分子胶。
  

• 分子胶载荷（Molecular Glue）：单价小分子（<500 Da），诱导E3连接酶与靶蛋白形成三元复合物，触发泛素-蛋白酶体降解通路。
  

结构优势：与传统ADC的细胞毒性载荷不同，MACs的分子胶兼具靶向性和功能选择性，可循环降解多轮特定靶蛋白，显著提升疗效并降低用量。

图1 MACs结构和优势

来源：参考文献1

作用机制

四步瓦解癌细胞

MACs的机制起始步骤与传统ADC类似，但关键的细胞杀伤/调控机制截然不同，仅需四个核心步骤即可“双精准”瓦解癌细胞。

• 锚定结合（Binding）：MACs的单克隆抗体（mAb）部分特异性结合肿瘤细胞表面的抗原（Target 1）。

• 内化摄入（Internalization）：MAC-抗原复合物通过受体介导的内吞作用被摄入细胞，形成内吞体（Endosome）。
  

• 裂解释放（Lysis）：内吞体成熟为溶酶体，内部特定的酶（如组织蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶）水解连接子，释放出分子胶有效载荷至胞浆。
  

• 泛素化降解（Ubiquitination）：释放的分子胶同时结合E3泛素连接酶（如CRBN）和特定的目标蛋白（如GSPT1）。这种“胶水作用”促使原本不结合的两种蛋白形成稳定的三元复合物，这是分子胶发挥功能的核心步骤。E3连接酶随即给目标蛋白贴上“降解标签”（多泛素链），使其被26S蛋白酶体识别并彻底降解。关键的是，分子胶完成任务后可解离，启动新一轮降解循环（催化性），这种催化循环特性是其高效性和低剂量需求的基础。
  

图2  MACs作用机制

来源：参考文献1、2

综合MACs的结构及作用机制，相较于传统ADC、PROTAC，MACs有以下优势：①催化性蛋白降解实现信号通路阻断；②多轮次降解作用放大药效；③避免化疗药物常见的耐药机制。

表1 MACs和传统ADC、PROTAC对比

来源：参考文献1-4

管线

探索者少，2款产品进入临床I期

目前全球共有7款处于临床前和临床阶段的MACs，它们是该领域概念验证和突破的关键，但由于研发难度较大，整体参与玩家较少，国外处于领先地位，中国仅有2家企业进入此领域。

表2 MACs全球及中国研发管线

来源：参考文献1（点击查看大图）

Therapeutics公司的2款产品已进入临床I期，属于临床开发里程碑式产品。不过今年4月28日，Orum Therapeutics宣布对公司产品管线进行战略性更新，终止了对ORM-5029的进一步临床开发。但从二者的临床I期数据也可看出MACs在抗癌领域的潜力。

表3 进入临床I期的2款产品临床试验情况

来源：参考文献5、6

其余5款MACs处于临床前研究，覆盖前列腺癌、多发性骨髓瘤等多种癌症。其中苏州开拓药业、宜联药业原研的c-MYC MACs系列是唯一的中国选手，这个系列专攻降解“难成药”癌症靶点c-Myc蛋白。研究人员们对几种MACs均开展了体外和体内实验，其中MAC-002在22RV1前列腺癌动物模型中实现72%的肿瘤生长抑制，展现了良好的治疗前景。

图3 c-Myc系列MAC的活性

来源：参考文献8

挑战

前行路上的三大科学难题

MACs作为靶向蛋白降解（TPD）领域极具前景的策略，是兼具偶联药物趋势与分子胶降解剂“逆转不可成药性靶点”的革命性产品。

然而，相较于传统小分子抑制剂、新兴的PROTAC技术以及偶联药物技术，MACs的理性设计与开发面临着更为独特的系统性挑战。这些挑战贯穿于从早期分子发现、结构优化到克服临床耐药性的全链条，成为制约其广泛应用与临床转化效率的关键瓶颈。

具体而言，核心难点集中体现在：分子胶理性设计的固有困难性、连接子引入对分子胶活性核心功能的结构兼容性冲突、以及临床应用中潜在耐药机制的复杂性与前瞻应对需求。

① 分子胶理性设计瓶颈：

当前许多有效分子胶（如来那度胺、泊马度胺、SMol006）作用机制多属意外发现，能靶向降解的蛋白范围相对有限（主要依赖CRBN连接酶及其底物如GSPT1, IKZF1/3）。可利用AI算法（如AlphaFold2预测蛋白相互作用）+ 高通量筛选+生成式AI设计新型分子胶库，增加药物研发成功率。

② 连接子与分子胶功能的兼容性挑战：

现有MACs结构中，连接子必须与分子胶相连，这可能改变分子胶的空间构象，干扰其与E3连接酶和目标蛋白的关键结合位点，导致活性丧失。已有公司在做一些创新尝试，如韩国LegoChem等公司在探索“两步释放”或“位点保护性修饰”策略，尽量减少连接子对活性核心结构的影响。

③ 潜在耐药机制需前瞻性研究：

目前ADC或分子胶药物可能的耐药机制包括肿瘤细胞表面靶抗原表达下调导致递送失败、细胞内溶酶体酶活性不足影响分子胶释放、E3连接酶发生突变导致分子胶“失活”等。未来可开发双抗原靶向型MACs（降低单一抗原丢失风险），探索联用疗法（如与免疫检查点抑制剂联用提升疗效广度）。

前景

不止于肿瘤的广阔天地

AI加速新分子胶发现：利用几何深度学习预测蛋白-配体互作模式，结合QSPR模型优化分子的体内代谢、分布、排泄等性质（ADME），实现更智能、高效的设计。

打破疾病界限，拓展适应症：现有MACs研发管线集中在血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等有限癌种。未来可通过设计靶向脑内皮细胞转运体的抗体，有望突破血脑屏障，递送降解剂清除如tau蛋白（阿尔茨海默病）或α-突触核蛋白（帕金森病）等致病蛋白，进军神经退行性疾病领域。

小结

分子胶-抗体偶联物（MACs）绝非简单升级，而是一种1+1＞2的范式变革。它将ADC的靶向递送能力与分子胶的催化性降解威力相结合，将治疗靶点从表面抗原一举拓展至长期悬而未决的胞内“不可成药”靶点，展现出巨大的治疗前景。

现有研发管线是由Biotech牵头，整体参与玩家较少，产品适应症集中在乳腺癌、血液肿瘤、前列腺癌等大癌种。虽然理性设计匹配的连接子-分子胶对、以及精准预测降解活性等科学挑战依然存在，目前的临床I期及临床前MACs产品暂未使用AI设计分子胶结构，但相信AI驱动的结构生物学与计算化学的融合，未来在很大程度上会助力MACs结构设计突破瓶颈。

随着ORM-6151等领跑者进入临床验证阶段，MACs展现出的突破性疗效潜力和增效减毒优势，使其不仅有望在未来十年重塑肿瘤治疗格局，更可能将触角延伸至神经退行性疾病等更广阔领域，吸引更多的MNC布局此领域。

参考文献

1.Tao Y, Lu Y, Yu B, Wang Y. Molecular glue meets antibody: next-generation antibody-drug conjugates. Trends Pharmacol Sci. 2025 Jun;46(6):520-534.

2.Poudel YB: Merging Molecular Glue Degrader and Antibody-Drug Conjugate Modalities To Overcome Strategic Challenges. J Med Chem. 2024 Sep 26;67(18):15996-16001.

3.Ma X, Jiang J. Advances in research based on antibody-cell conjugation. Front Immunol. 2023 Dec 14;14:1310130.

4.Yu Y, Hu W. Advancements in delivery Systems for Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs): Overcoming challenges and expanding biomedical applications. J Control Release. 2025 Jun 10;382:113719.

5.《第一款进入临床的抗体偶联降解剂(ADeC)-ORM-5029》

6.《肿瘤潜力靶点GSPT1进展浅谈》

7.《最近两款抗体偶联降解剂终止开发》

8.《比PROTAC更牛！MACs（分子胶-抗体偶联物）开启新篇章》

转载链接：https://news.yaozh.com/archive/45840.html

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