自2011年首个ALK抑制剂获批至今，十余年来，该领域已实现三代药物迭代。每一代新药都直指临床痛点，致力破解耐药困局、强效应对脑转移，不断将患者的生存期推向新高度，引领治疗策略持续深化。
中国创新药企在此领域奋楫争先。2025年8月，轩竹生物重磅1类创新药“地罗阿克片”获NMPA批准，为晚期耐药及脑转移患者带来强效新选择。至此，我国已拥有5款自主研发的ALK抑制剂，为临床治疗提供了更丰富的选择。

“钻石突变”ALK：

小分子靶向疗法持续迭代

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种驱动基因突变类型，由EML4基因外显子与ALK基因外显子融合形成具有高度致癌活性的EML4-ALK融合基因。该突变约占全部NSCLC的3%-7%，约40%的患者在确诊时已发生脑转移。

尽管ALK阳性NSCLC发病率不高，但其靶向治疗效果显著，患者预后相对良好，生存期显著延长，因此ALK基因突变被称为“钻石突变”。

自2007年EML4-ALK融合基因被发现以来，ALK抑制剂的研发进展迅速。第一代抑制剂克唑替尼于2011年获FDA批准，但存在中枢神经系统（CNS）活性差和易耐药的问题。第二代药物塞瑞替尼于2014年获批，用于克唑替尼耐药后的治疗，具备良好的CNS活性和对单一耐药突变的抑制能力，于2017年获批用于一线治疗。2018年上市的第三代抑制剂洛拉替尼能高效穿透血脑屏障，并对包括G1202R在内的多数单一耐药突变有效，于2021年获批用于一线治疗。为应对更为复杂的复合耐药突变并进一步增强CNS活性，第四代抑制剂如NVL-655将于2025年启动III期临床研究，为后线治疗带来新希望。

图1 ALK抑制剂研发历程

数据来源：药智数据，公开数据

中国ALK抑制剂市场：

二代主导，差异化竞争格局显现

目前，国内已有三代ALK抑制剂共计12款产品获批上市，其中第二代ALK抑制剂占据主导地位，共计10款。第一代ALK抑制剂克唑替尼于2013年在我国获批；首个第二代ALK抑制剂塞瑞替尼于2018年获批上市；而首个第三代ALK抑制剂洛拉替尼则于2022年在我国获批。

我国首个自主研发的第二代ALK抑制剂恩沙替尼（贝达药业）于2020年在国内上市。2024年12月，恩沙替尼获得FDA批准上市，成为首个由中国企业主导并在全球上市的小分子肺癌靶向创新药。2025年8月，恩沙替尼在美国加利福尼亚州Martin O' Neill癌症中心正式开出首张处方单。

表1 中美已上市ALK抑制剂

数据来源：药智数据（点击查看大图）

2024年，我国ALK抑制剂院端销售额突破30亿元。当前市场由二代产品主导，2024 年其占比达67.3%，一代产品的市场份额正逐步被二代、三代产品替代；其中第三代ALK抑制剂洛拉替尼凭借优异的临床数据，自2022年上市后市场份额快速提升，2024年占比已接近15%。从发展趋势来看，未来ALK抑制剂一线用药的主要竞争将集中在第二、三代药物之间。

图2 2020-2024年中国院内ALK抑制剂产品竞争格局(按销售额计)

数据来源：药智数据

阿来替尼凭借其先发优势和优异疗效，持续领跑我国院内ALK

抑制剂市场。2024 年罗氏的盐酸阿来替尼胶囊在我国院内ALK抑制剂市场中以54.8%的市场份额稳居首位。首款国产ALK抑制剂恩沙替尼自2020年上市以来持续拓展市场，2024 年已占据7.7%的市场份额。

ALK抑制剂研发：

直面核心临床需求，应对耐药+脑转移

第二、三代ALK抑制剂无论是作为克唑替尼治疗失败后的二线治疗选择还是作为一线治疗使用，均有良好的疗效。在作为一线疗法时，第二、三代药物均在头对头试验中击败克唑替尼，显著延长患者的mPFS至少16个月，其中经阿来替尼治疗患者的中位无进展生存期高达34个月。

表2 第一至第三代上市ALK抑制剂疗效对比

数据来源：文献研究，公开数据（点击查看大图）

ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床核心需求主要集中在两方面：

随着二代ALK抑制剂临床应用比例上升，患者生存期显著延长，存量患者规模持续扩大。然而，长期治疗引发的获得性耐药问题日益突出。部分二代ALK抑制剂的耐药突变率高达56%，且在出现G1202等突变后，其他二代药物治疗基本无效。因此，应对ALK抑制剂耐药已成为日益迫切的临床需求。
此外，ALK阳性NSCLC患者脑转移发生风险高。约20%-40%的患者在初诊时已存在脑转移，在接受一代或二代ALK抑制剂治疗过程中，仍有45%-70%的患者出现脑转移，2年及3年累计脑转移发生率分别达45.5%和58.4%。而发生远处转移的患者5年相对生存率仅为5.8%，突显了该类患者亟待解决的临床需求。

目前全球范围内有多款ALK抑制剂处于III期临床或注册申请阶段，其中包括复星医药的复瑞替尼和首药控股的SY-707均已进入注册申请阶段，均为第二代ALK抑制剂。

SY-3505是目前临床进展最快的国产第三代ALK抑制剂，其对第一代、第二代ALK抑制剂的关键耐药突变体（F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q等）具有较强抑制作用。

NVL-655是目前全球临床开发进度最快的第四代ALK抑制剂，其核心优势在于能够高效抑制包括G1202R突变及复合突变在内的多种耐药突变类型，同时具有良好的血脑屏障穿透能力，能有效应对ALK阳性非小细胞肺癌中高发的脑转移情况。

表3 全球III期及注册申请阶段ALK抑制剂

数据来源：药智数据

结语

从第一代ALK抑制剂打破传统化疗局限、开启靶向治疗新纪元，到第二代药物突破血脑屏障、缓解早期耐药困境，再到第三代药物攻克难治性突变、进一步延长患者生存期，每一代药物的迭代升级，都推动ALK阳性NSCLC患者的生存质量实现 “质的飞跃”，让曾经凶险的晚期癌症逐渐向可控制的慢性疾病靠近。

未来，随着ALK耐药机制研究的不断深入、第四代及后续新一代抑制剂的研发突破，以及联合治疗、精准检测等治疗场景的持续拓展，ALK阳性NSCLC的治疗将更加精准、高效。同时，临床还需不断优化药物不良反应管理策略，探索更合理的治疗顺序，并通过医保政策、药物可及性提升等举措，让更多患者能够用上先进的靶向药物。相信在精准医疗的持续赋能下，ALK阳性NSCLC患者的“长期生存”目标将逐步成为现实，“钻石突变” 的治疗光芒将照亮更多患者的生命之路。

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