英文原题：Structure-Based Discovery of Quinazolin-2-amine Derivatives as Potent ROR1 Pseudokinase Inhibitors with In Vitro and In Vivo Efficacy against Triple-Negative Breast Cancer

通讯作者：刘振明（北京大学）

作者：Dehua Lu, Weiping Lyu, Xiaowei Chi, Qi Li, Yiran Zhou, Bin Lu, Xiangyu Zhang, Xiaojiao Sun, Zhiqi Wang, Siyu Xiu, Tingting Yang, Zhongwei Wang, Ruqiu Zheng, Jiaxu Zhou, Yanming Chen, Cheng Shi, Song Song, Liangren Zhang, Zhenming Liu*

三阴性乳腺癌（TNBC），因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体HER2这三种常见靶点，成为乳腺癌中最难啃的“硬骨头”。现有治疗手段有限，患者往往面临预后差、易复发转移的困境。因此，寻找TNBC专属的有效新靶点和新药物，是全球科学家亟待攻克的重大挑战。

近期，一项发表在Journal of Medicinal Chemistry 上来自北京大学药学院团队的研究工作，将目光聚焦于一个名为ROR1的潜在靶点。ROR1是一种“假激酶”，它在正常的成人组织中表达量很低，却在多种癌细胞尤其是TNBC细胞中异常高表达，并且与肿瘤的发生、进展和致命的转移过程密切相关。然而，针对ROR1的高效、选择性小分子抑制剂此前非常匮乏。为了攻克这一难题，该研究团队运用了“基于结构的药物设计”策略，从一个已知的多靶点激酶药物（Ponatinib）出发，仔细研究了其与ROR1蛋白结合的精确三维结构（图1A）。通过对比ROR1与其他激酶（如Bcr-Abl，图1B）结合方式的差异，研究团队找到了优化设计的突破口。

图1. (A) ROR1蛋白与起始化合物Ponatinib的复合物结构；(B) ROR1(绿色)与Bcr-Abl(青色)结合Ponatinib的结构差异对比；(C, D) 新型ROR1抑制剂的关键结构改造思路。

研究团队对先导化合物进行了巧妙的“结构手术”：将原有的炔基替换成刚性的苯并杂环结构，这就像是为“锁”（ROR1）量身打造了一把更契合的“钥匙”（抑制剂），显著优化了结合模式；同时，引入二氟甲基等吸电子基团，如同增强了钥匙的“磁力”，大幅提升了化合物与ROR1的结合能力和选择性（图1C, D）。经过多轮严谨的筛选与优化，化合物59最终诞生。

化合物59展现出令人瞩目的性质：（1）精准锁定靶点。59与ROR1蛋白的结合能力强，解离常数（KD）低至0.052 μM，显示出优秀的亲和力。（2）强力抑制癌细胞。在体外实验中，59对代表性TNBC细胞株（MDA-MB-231）的增殖抑制能力优秀，其半数抑制浓度（IC50）为0.075 微摩尔，极低的浓度就能有效扼杀癌细胞。（3）诱导癌细胞凋亡。深入研究发现，59能有效启动癌细胞凋亡程序，可显著上调促凋亡蛋白Bax，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。（4）高度依赖ROR1。关键性的基因敲除实验证明，59的抗癌效果完全依赖于ROR1靶点。当ROR1基因被沉默后，其抑癌能力便大幅减弱，这强有力地证实了其作用机制的高度靶向性。（5）精准制导，避免误伤。激酶选择性谱分析结果令人惊喜，在对127种人类激酶的广泛测试中，59对绝大多数激酶都没有明显抑制作用，表明它对ROR1具有出色的选择性，大大降低了潜在的脱靶副作用风险。（6）药效学良好。在小鼠模型实验中，59的抑癌效果从实验室走向了活体验证。在皮下瘤模型试验中，给予每天20 mg/kg剂量的59后，肿瘤生长被强力压制，抑制率（TGI）高达92.1%，效果非常显著。更令人振奋的是，在原位移植瘤模型实验中（更接近临床转移）59展现了抑制TNBC转移的能力，为解决TNBC患者最大的威胁之一带来了曙光。

图2. 本研究的图文摘要，概述了化合物59的设计、作用机制及优异的体内外抗TNBC活性。

综上，北京大学药学院研究团队的此项工作，报道了首款强效选择性小分子ROR1抑制剂——化合物59是迄今为止报道的最具潜力的高活性、高选择性靶向ROR1的小分子抑制剂之一。该化合物的发现突破了TNBC的治疗瓶颈，通过精准靶向TNBC的关键弱点ROR1，在体外细胞实验和体内动物模型中均展现出卓越的抗肿瘤活性，特别是其抑制转移的潜能，为当前缺乏有效疗法的TNBC患者提供了全新的希望和治疗策略。这一研究是“从锁到钥匙”的成功典范，完美诠释了基于结构的理性药物设计如何加速创新药物的发现，为开发其他难治性疾病的靶向药物提供了宝贵经验。虽然化合物59目前的口服生物利用度还有提升空间，但其良好的疗效和明确的机制为后续的药物优化和临床开发奠定了坚实的基础。随着研究的深入和优化，有理由期待更多TNBC患者能从这一创新成果中获益，迎来战胜病魔的新曙光。

Structure-Based Discovery of Quinazolin-2-amine Derivatives as Potent ROR1 Pseudokinase Inhibitors with In Vitro and In Vivo Efficacy against Triple-Negative Breast Cancer

Dehua Lu, Weiping Lyu, Xiaowei Chi, Qi Li, Yiran Zhou, Bin Lu, Xiangyu Zhang, Xiaojiao Sun, Zhiqi Wang, Siyu Xiu, Tingting Yang, Zhongwei Wang, Ruqiu Zheng, Jiaxu Zhou, Yanming Chen, Cheng Shi, Song Song, Liangren Zhang, Zhenming Liu*

J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01080

Published July 30, 2025

转载链接：https://www.x-mol.com/news/924090

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