靶向蛋白质降解旨在消除失调的蛋白质，已成为征服具有挑战性的治疗靶点的一种有前途的策略。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异双功能分子，它利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白。由于其能够在不引起耐药性的情况下降解“不可成药”的蛋白质，PROTAC 在创新药物开发中显示出巨大的潜力，尤其是在癌症治疗方面。然而，常规结构的 PROTAC 存在一些局限性，例如生物利用度和药代动力学有限、肿瘤靶向能力有限、非特异性毒性和钩效应。因此，对常规 PROTAC 进行结构创新以使其满足治疗需求对于释放 PROTAC 作为治疗工具的全部潜力至关重要。近日，新加坡国立大学陈小元、邹建华/天津大学王生/清华大学喻国灿合作总结了非常规结构PROTACs的设计，用于应对上述挑战和提高癌症治疗疗效。

蛋白质作为细胞基本功能的主要执行者，在维持机体正常功能方面起着关键作用。包括癌症在内的各种疾病都与蛋白质稳态异常相关。因此，对失调蛋白进行干预是一种具有创新性和突破性的治疗方法。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）由于具有治疗效果更完整和持续、可针对“不可用药”蛋白的靶向降解、降低耐药等优势，在癌症治疗中得到了广泛的研究。但常规结构PROTAC面临生物利用度和药代动力学有限、肿瘤靶向能力有限、非特异性毒性和钩效应等局限性。

为了应对上述挑战，充分发挥PROTAC治疗潜力，研究者们提出了许多策略来开发“非常规PROTAC”。根据不同的结构，本文总结了癌症治疗中的四种非常规PROTACs，包括非常规靶蛋白结合配体的PROTACs、非常规连接体的PROTACs、pro-PROTACs和自组装的PROTACs。本文还讨论了非常规PROTACs在临床治疗中的挑战和未来发展方向，旨在鼓励进一步探索优化PROTACs的功能模块，为更高效、更有选择性的靶向蛋白质降解策略提供方向，拓展其在未来临床肿瘤治疗中的应用。

图1. 非常规PROTAC设计。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

本文要点

1）具有非常规结合配体的 PROTACs：利用多肽或核酸替代传统小分子配体开发的PROTACs受到了广泛关注，特别是在增强靶点特异性和扩大可药物化蛋白的范围方面。

2）具有非常规连接体的 PROTACs：基于支链连接体和纳米结构连接体，有助于实现更好的靶点结合，增强降解效率，改善治疗结果，并扩大PROTACs在不同治疗领域的适用性。

3）pro-PROTACs： Pro-PROTAC是PROTAC分子的一种创新形式，其配体的靶向功能通过笼状基团失活，代表了前体药物技术与基于PROTAC的策略的先进整合，具有选择性和特异性提高、稳定性和药代动力学增强、副作用减少的优点，提高了靶向蛋白降解的安全性和有效性。

4）自组装的 PROTACs：将无蛋白降解功能的前体自组装形成具有功能的PROTAC分子或纳米PROTAC结构，可以提高稳定性和改善药代动力学，减少对合成方法的需求和潜在降解毒性。

总结与展望

非常规PROTACs通过优化结构设计，有助于克服常规PROTACs开发耗时、生物利用度低、药代动力学不理想、钩效应等局限性，提高了PROTACs在肿瘤治疗中的选择性和疗效。因此，对非常规的PROTACs的探索在药物发现和治疗发展领域具有巨大的前景。后续可以在高效非常规配体和非常规连接体的扩展、共价预偶联策略、不依赖内源性E3连接酶的PROTACs开发、辅助给药和辅助治疗系统的发展以及体内应用和临床试验方面，进行更加深入的研究，以充分实现PROTAC在临床中的潜力。随着分子设计变得更加精准，PROTACs有望改变许多目前难治性疾病的治疗格局。

这一综述近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是天津大学博士后张旭，通讯作者是天津大学王生教授、新加坡国立大学陈小元院士、清华大学喻国灿教授、新加坡国立大学邹建华博士。

Unconventional PROTACs for Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy

Xu Zhang, Zhangzhi Song, Xinyu Zhang, Jianhua Zou, Guocan Yu, Xiaoyuan Chen, and Sheng Wang

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: /10.1002/anie.202507702

以上内容转载自https://www.x-mol.com/news/923492

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