肺栓塞（PE）是一种由血栓阻塞肺动脉或其分支引起的危及生命的疾病，会导致急性循环和呼吸功能衰竭。实时监测和早期诊断治疗可以有效降低其高发病率和死亡率，同时提高PE患者的康复效果。临床诊断方法具有无创性、时空分辨率高以及原位监测的特点，但是存在辐射强、分辨率低、灵敏度差、成像时间长以及无法实时准确识别病理过程等问题。荧光成像方法具有实时监测、高灵敏度及无创性等优势，尤其是新兴的近红外二区窗口（NIR-II, 1000-1700 nm）具有显著降低的组织散射和自体荧光干扰，在提升成像深度和分辨率方面展现出独特优势。多数NIR-II探针处于“常亮”模式，导致病灶与正常组织的对比度降低，严重影响信噪比。因此，开发智能响应型探针具有重要意义，能特异性识别肺栓塞的病理特征（如乏氧微环境），通过激活式NIR-II荧光信号实现更精准的疾病监测。

传统药物溶栓疗法存在明显局限性：一方面可能引发严重的出血并发症，另一方面药物在血液循环中快速清除且靶向性不足。针对药物溶栓的固有缺陷，研究人员开始探索非药物溶栓技术。其中，光热溶栓等物理方法展现出独特优势。光热疗法凭借其精准的时空控制特性，可通过局部热效应增强溶栓效果。在辅助治疗策略方面，气体信号分子（如NO、CO和H2S）因其独特的生理调节功能备受关注。特别是硫化氢（H2S），其不仅能参与细胞氧化还原平衡调节，通过清除自由基发挥抗氧化作用，还在心血管系统中表现出多重保护效应：包括血管舒张功能、促进内皮细胞增殖和血管新生等。这些特性使其成为增强PTT溶栓效果、同时减轻副作用的理想辅助治疗剂。

近日，南开大学齐迹教授课题组开发了一种多功能诊疗平台，通过智能响应机制实现了肺栓塞的精准诊断与协同治疗。针对传统荧光探针特异性不足的问题，研究团队设计了一种基于N-氧化物的乏氧激活型探针，该探针在PE特有的乏氧微环境中发生结构转变，实现开启的长波长NIR-II荧光信号（最大发射波长>1200 nm）和光热效应，显著提升了成像信噪比和治疗精准度。将该探针分子与热敏型H2S供体（GYY4137）共组装，可以实现可控的H2S原位释放。为实现靶向递送，在组装的纳米微粒表面修饰具有髓过氧化物酶（MPO）响应性的5-羟基色胺，使纳探针能够在血栓部位高表达的MPO环境中发生特异性聚集靶向。体内实验证实，该探针在肺栓塞小鼠模型中展现出优异的靶向聚集能力和乏氧激活特性，通过长波长NIR-II荧光成像可以实现PE疾病的高灵敏度成像，其信噪比达到120以上，远高于常亮型的探针。在治疗方面，将光热效应与H2S气体治疗相结合：热涌动效应直接破坏血栓结构，同时触发H2S原位释放，通过抑制炎症反应和促进血管修复实现协同增效。这种诊疗一体化的设计不仅解决了传统溶栓疗法的靶向性差和副作用大等问题，还为心脑血管疾病的精准诊疗提供了新范式，具有重要的临床转化价值。

图1. 乏氧响应分子探针和H2S供体共组装，并进一步修饰5-羟基色胺实现血栓部位的聚集靶向。

图2. 乏氧响应分子探针的合成、结构变化和响应性质。

图3. PE小鼠体内NIR-II荧光成像。a）静脉注射后PE小鼠肺部的时间依赖性NIR-II荧光成像和b）信号强度的定量分析。c）注射5SGNPs或常亮型探针5SNGNPs的PE小鼠肺部NIR-II荧光的信噪比。d）小时不同器官中NIR-II荧光成像和e）相应定量分析。

图4. 5SGNPs对PE小鼠的溶栓效果。a）PE诱导和溶栓疗效评估的实验方案示意图。b）808 nm光照射下不同时间5SGNPs治疗的PE小鼠的IR热图像和c）肺部温度定量。d）不同处理后小鼠肺部FITC纤维蛋白成像和e）相应定量分析。f）H&E染色的肺切片显示各治疗组的肺血管中的栓塞情况。g）肺血管血栓面积百分比的定量分析。h）不同治疗组的肺组织中HIF-1α表达的免疫荧光图像和i）相应定量分析。

相关研究发表于ACS Nano 上，南开大学硕士研究生孟雪和博士研究生宋健文为共同第一作者，南开大学齐迹教授为通讯作者。

Microenvironment-Activatable Long-Wavelength NIR-II Visualization and Synergistic Treatment of Pulmonary Embolism

Xue Meng, Jianwen Song, Zekun Du, Yongyou Tao, Ji Qi*

ACS Nano 2025, 19, 24, 22454–22467

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c07280

Published June 11, 2025

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