在一项由浙江大学医学院眼科团队牵头的前沿研究中，科学家们成功揭示了导致一种先天性白内障的新型致病机制。这项研究聚焦于βB2晶状体蛋白（βB2-crystallin）中的R188C突变，揭示该突变不仅破坏蛋白结构稳定性，还显著提高其在环境应激下的聚集倾向，最终诱发晶状体混浊，导致白内障的发生。更重要的是，研究还发现，通过小分子药物如羊毛固醇（lanosterol）及分子伴侣αB-crystallin的干预，可以在一定程度上缓解突变蛋白的异常聚集，为未来非手术干预白内障开辟了新的治疗思路。

发现源自临床，突破分子机制

研究团队起初接诊了一对来自中国的父子患者，均患有先天性后极性白内障。通过高通量外显子测序，研究人员在患者βB2-crystallin基因中发现了一个新的突变位点——c.562C>T，导致第188位氨基酸从精氨酸变为半胱氨酸（R188C）。该位点高度保守，提示其在维持蛋白结构稳定性中的关键作用。

βB2-crystallin：晶状体的“支架”蛋白

晶状体的透明性极大依赖于一类被称为晶状体蛋白（crystallin）的特殊蛋白质。其中，βB2-crystallin是最丰富、最稳定的亚型之一，具有稳定的二聚体结构和良好的可溶性。它的结构核心由“希腊钥匙”结构域组成，这些结构对蛋白间相互作用和空间构象的维持至关重要。然而，R188C突变正位于第四个希腊钥匙结构，打破了正常的亚基间相互作用，导致蛋白倾向于解聚成单体，并形成异常聚集。

多维度实验验证突变破坏机制

研究人员采用原核和真核表达系统，分别在大肠杆菌和HEK 293T细胞中表达了野生型和R188C突变型βB2-crystallin蛋白。结果显示，R188C突变体在两种系统中均易形成不溶性沉淀，并通过免疫荧光共定位p62蛋白进一步证实了其形成聚集体。更深入的生物物理分析发现，R188C突变不仅破坏了蛋白的二聚体结构，还暴露出大量疏水基团，导致蛋白构象松散，易受紫外、氧化和热应激影响。这些特性使突变体更容易在眼球常见环境条件下发生聚集，进一步加速白内障的发生。

分子模拟揭示“原子级”病因

通过分子动力学模拟，研究团队发现R188C突变破坏了原本由R188和E75之间形成的盐桥，这一稳定二聚体的重要结构特征在突变后被彻底打破，导致二聚体不稳定、结合能升高、氢键数量减少。这些分子级别的变化进一步解释了蛋白易聚集的内在原因。

羊毛固醇与αB-crystallin：新希望的火种

值得欣喜的是，研究发现，使用小分子化合物羊毛固醇处理突变型细胞，可以显著减少蛋白聚集，提升细胞活力。此外，αB-crystallin作为一种天然分子伴侣蛋白，其与βB2-crystallin共表达时，显著抑制了聚集体形成。这些发现提示，未来通过调节蛋白稳定性或激活天然伴侣蛋白，有望实现非手术治疗白内障，尤其是对尚未完全混浊、或正在进展的遗传性白内障患者，带来新的治疗窗口。

创新点总结

首次系统揭示R188C突变导致βB2-crystallin结构失稳的机制：从蛋白纯化、光谱分析、结构模拟等多角度全面验证了R188C突变所引发的构象变化和聚集趋势。揭示环境应激在遗传性白内障进展中的关键作用：紫外线、氧化应激与热刺激均会显著放大突变蛋白的聚集行为，提示“基因+环境”双重机制。提出靶向蛋白聚集的新策略：通过小分子（如羊毛固醇）或分子伴侣干预，可显著减缓病理性聚集，为未来药物开发提供理论依据。

对临床的启示

虽然手术是目前治疗白内障的主流手段，但对于儿童患者而言，手术的可行性、安全性和长期稳定性仍存在挑战。本研究从分子层面提出了非手术治疗的新可能性，尤其适用于早期或进展期患者。未来若能开发出安全高效的聚集抑制剂，有望延缓甚至阻止白内障的形成，从而减轻家庭与社会负担。

未来展望

尽管本研究尚未在动物模型中验证疗效，但通过细胞与蛋白水平的系统研究，为今后的动物实验与临床转化奠定了坚实基础。研究团队计划进一步构建晶状体类器官模型及动物模型，评估羊毛固醇等药物的长期治疗效果，并探索更多潜在的抑聚小分子药物，为攻克白内障这一全球致盲性疾病贡献中国智慧。

期刊简介

Exploration由河南大学、中国生物物理学会纳米生物学分会主办，Wiley出版集团出版发行，由梁兴杰研究员任主编，师冰洋教授任执行主编。期刊聚焦于学科交叉融合探索，跨界创新成果传播，旨在打造具有中国特色，立足国内、面向全球的顶级综合性国际学术期刊。期刊当前接受的稿件类型有：研究论文、通讯文章、综述文章、观点性文章、评论性文章等。

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