胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是一种起源于胰腺的预后不良的恶性肿瘤，约占所有胰腺癌的90%，恶性程度高，患者预后较差。研究表明，癌基因KRAS突变存在于大部分的PDAC患者中，是非常重要的致癌驱动因子，特别是KRAS G12D亚型，发生概率较KRAS G12C更高。基于Gemcitabine的联合疗法仍然是目前PDAC的主要化疗方案，也有分子靶向药物，如Erlotinib、Olaparib和Larotrectinib，但与化疗相比，没有显著的治疗优势。因此，迫切需要安全有效的策略用于治疗携带KRAS G12D突变的PDAC。

近日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室钱海教授团队在学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了研究论文，首次基于合理的邻近诱导的药物设计策略，借助靶向自噬-溶酶体途径的ATTEC蛋白降解技术，开发了一系列新型有效的靶向磷酸酶SHP2的自噬降解剂，有望为携带KRAS G12D突变的PDAC提供一种有前景的治疗策略，助力邻近调节模式药物的范式变革。

图1. 靶向自噬-溶酶体途径的新型SHP2降解剂的作用机制

PDAC中高度的自噬水平为设计针对磷酸酶SHP2的自噬降解剂提供了原创性的见解。研究人员首先基于TCGA和GTEx临床样本数据库分析，发现与胰腺癌癌旁正常组织相比，胰腺癌组织中SHP2和LC3的基因表达较高，具有显著性差异（P < 0.05）。此外，磷酸酶SHP2和自噬相关蛋白LC3B在携带KRAS G12D突变的胰腺癌细胞PANC-1和AsPC-1中高表达，且呈现正相关的趋势。所以，研究人员通过自噬调控的机制，巧妙地借助自噬小体绑定化合物（ATTEC）蛋白降解策略，结合基于细胞的表型筛选方法，设计、合成和评估了一系列靶向SHP2的ATTEC降解剂分子。

图2. 新型SHP2自噬降解剂的设计思路

概念验证性结果显示，优选降解剂可通过增强磷酸酶SHP2和自噬关键蛋白LC3间的相互作用，以浓度依赖性的方式诱导磷酸酶SHP2的自噬-溶酶体途径降解，使携带KRAS G12D突变的胰腺癌恢复至非活性状态。进一步的体外生物学机制实验表明，优选降解剂可以显著增加激活型Cleaved-Caspase-3和Bax促凋亡信号的表达，下调抗凋亡Bcl-2和Caspase-3蛋白，从而诱导肿瘤细胞发生显著的凋亡现象。此外，化合物通过上皮间质转化（EMT）的转变，如侵袭性标志物E-cadherin、N-cadherin和Vimentin，有效地抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。值得注意的是，优选化合物在胰腺癌动物模型层面，展现出显著的肿瘤生长抑制和侵袭效应的根本性逆转。

该研究通过靶向自噬-溶酶体途径的蛋白降解技术，首次报道了作用于磷酸酶SHP2的ATTEC降解剂，体内外实验均表现出良好的降解效率和显著的抗肿瘤效果，值得进一步研究。研究结果也提示磷酸酶SHP2的降解为基于自噬-溶酶体途径的有效干预提供了新的思路和见解。此外，新型磷酸酶SHP2 ATTEC降解剂可以作为治疗胰腺癌的有效的抗癌药物，尤其是针对KRAS G12D亚型。