在制药行业，药品质量始终是各方关注的核心。回溯到 2015 年以前，中国仿制药市场规模庞大，但部分仿制药在质量层面与原研药存在显著差距，这无疑对患者的治疗成效和用药安全构成了潜在威胁。为全面提升中国仿制药的质量水平，2015 年，国家食品药品监督管理总局（CFDA）果断决策，大力推动仿制药一次性评价工作。随着药品监管标准日益严格，制药企业对于杂质标准品的需求呈现出持续攀升的态势。

地平类药物作为治疗高血压和心绞痛的一线用药，在临床应用中极为广泛。像硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平、尼莫地平这些常见的地平类药物，截至目前，仅有氨氯地平和硝苯地平的部分剂型成功通过一次性评价，而非洛地平、拉西地平、尼群地平和尼莫地平仍在努力 “闯关”。导致地平类药物未能通过一次性评价的关键因素之一，便是其在合成与储存环节极易产生杂质。

2024 年，研发团队针对地平类药物的有关物质展开研究。在研究过程中发现，氨氯地平的有关物质可能含有基因毒性杂质——N-亚硝基化合物。我们进行了以下研究：

1. 简易合成路线：研发团队设计并采用了如图 1 所示的N-亚硝基氨氯地平化合物合成路线，成功实现了目标化合物的初步合成。

氨氯地平合成路线2.png

图1 N-亚硝基氨氯地平化合物合成路线

2. 结构表征：研发团队通过核磁共振（NMR）、高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）等常规检测手段对样品进行分析。两个化合物的数据都与化合物1的模拟数据类似，研发人员还是无法通过数据结果判断哪个化合物是化合物1。

接下来，研发团队又使用了单晶衍射的实验方法对两个化合物进行表征。单晶衍射作为一种能够精确解析分子三维结构的前沿技术，借助 X 射线衍射分析，能够清晰呈现分子中各个原子的位置和键合关系。研发团队经过多次尝试，成功培育出高质量的单晶样品，并利用 X 射线单晶衍射仪进行了细致入微的结构解析。实验结果表明，晶体结构中确凿无疑地存在亚硝基（-NO₂）基团（图2 单晶 X - 射线衍射结构解析图），这一发现为地平类亚硝基杂质的存在提供了铁证。