独家原创 | 叶连宝教授：小分子Janus激酶*研究进展

[ 摘要 ] Janus激酶（JAK）属于非受体酪氨酸激酶，其与信号转导及转录激活因子（STAT）组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来，小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂，尽管取得了较好的疗效，但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂，能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导，有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述，旨在为该类抑制剂的研发提供参考。

Janus激酶（Janus kinase，JAK）属于非受体酪氨酸激酶，其与信号转导及转录激活因子（STAT）组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节^[1]。目前有多种小分子JAK抑制剂处于Ⅲ期临床研究或已获批上市，用于类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PS）、特应性皮炎等疾病的治疗^[2]。JAK抑制剂可分为第1代非选择性抑制剂和第2代选择性抑制剂，前者靶向作用于JAK的4种亚型——JAK1、JAK2、JAK3、TYK2中的2种或多种，尽管取得了不错的治疗效果，但普遍因选择性不高在临床上表现出较严重的不良反应。提高药物的选择性是近年来新型JAK抑制剂的研究热点。本文对已上市或处于Ⅲ期临床试验的JAK抑制剂，尤其是选择性JAK抑制剂进行重点介绍，旨在为该类抑制剂的研发提供思路与参考。

JAK和JAK-STAT信号通路

1.1  JAK的结构

1.2  JAK-STAT信号通路

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，其调控机制如图2所示。首先，细胞因子与其特异性受体结合后，受体发生二聚化，随后，与受体相关的2个JAK相互靠近进行自身磷酸化，活化后的JAK进一步催化受体细胞内末端酪氨酸激酶残基磷酸化，从而为STAT蛋白提供对接位点。STAT蛋白家族成员（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6）中的任意一个或多个可通过其SH2结构域识别受体，与受体结合形成复合物，并被JAK磷酸化激活。最后，STAT蛋白从受体中解离从而形成二聚体，并易位到细胞核中影响细胞基因的转录^[5]。如铁调素（一种由肝脏合成的调节铁代谢的小分子多肽）由HAMP基因编码，该基因的转录已被证明是通过STAT3与HAMP启动子结合而激活^[6]。有研究表明，STAT1与鞘氨醇-1-磷酸酯受体（S1PR1）启动子的上游区域结合，刺激S1PR1的表达，在介导免疫细胞的运输和迁移中起重要作用^[7]。

JAK-STAT可介导多种细胞因子包括干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）和激素[如生长激素（GH）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）等]的信号转导（见图3），而细胞因子具有调节自身免疫、促进细胞生长和血细胞生成、修复组织损伤等功能。RA是一种自身免疫性炎症性疾病，病理表现之一是关节组织滑膜增生。Tamai等^[8]发现，IFN-γ通过激活JAK-STAT通路对滑膜细胞起到抗凋亡作用，导致滑膜增生，进一步分泌出大量促炎症细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-18等。这些炎症因子直接导致了关节组织损伤和RA的发生。炎症性肠病（IBD）是一种慢性或复发性胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。IBD患者肠道中的黏膜细胞会释放促炎症因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6等，这些促炎症因子通过激活JAK-STAT通路调节炎症反应，在IBD的病理生理过程中发挥关键作用^[9]。

综上可知，JAK-STAT通路与多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制有关，JAK对整个信号通路的激活起关键作用。另外，JAK突变也与许多疾病发生密切相关，例如在95%的真性红细胞增多症（PV）患者和50%的骨髓纤维化（MF）患者体内发现JAK2基因V617F突变^[10-11]；在20%的成人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者和较低比例B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者体内发现JAK1基因突变^[12]。因此，JAK是相关疾病治疗的重要靶点。JAK抑制剂以JAK激酶结构域中的ATP结合位点为靶标，通过阻断下游STAT蛋白活化，抑制JAK-STAT信号通路，从而达到调节免疫反应、减轻炎症等目的。

第1代JAK抑制剂

早期开发的第1代JAK抑制剂为非选择性小分子JAK抑制剂，可阻断2种或多种不同的JAK，包括ruxolitinib（1）、tofacitinib（2）、baricitinib（3）、peficitinib（4）和momelotinib（5）。它们在治疗免疫性疾病如RA、MF、特应性皮炎等方面的临床应用已较为成熟，且适应证正在持续扩展。

2.1 Ruxolitinib

Ruxolitinib是由Incyte公司研发的含有吡咯并嘧啶结构的JAK抑制剂，也是首个被批准上市的JAK抑制剂，其靶向作用于JAK1/JAK2，对JAK1和JAK2的IC₅₀分别为3.3和2.8nmol·L^-1。该药分别于2011和2012年被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于MF治疗，也是首个获批的MF治疗药物。一项Ⅲ期临床研究（NCT04472598）结果表明，MF患者在接受ruxolitinib治疗后第24周脾脏体积减少至少35%。Ruxolitinib已成为MF的一线治疗药物^[13]。此外，该药于2014年获批用于治疗PV，于2021年获批用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。Ruxolitinib治疗过程中可能引发的主要不良反应为血液学不良反应（如贫血和血小板减少），可通过调整剂量来控制^[14]，其他不良反应有停药综合征^[15]、诱发感染^[16]等。

2.2 Tofacitinib

Tofacitinib是由辉瑞研发的含有吡咯并嘧啶结构的泛JAK激酶抑制剂，其对JAK1、JAK2和JAK3的IC₅₀分别为112、20和1nmol·L^-1。该药于2012年获FDA批准用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不佳的中重度RA患者，也是首个批准用于治疗RA的JAK抑制剂。在7项Ⅲ期临床试验中，超过6000名RA患者接受了该药长达8.5年的治疗，表明该药具有长期疗效和安全性^[17]。Tofacitinib还分别于2018年获FDA批准用于治疗UC，于2021年获批用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）和强直性脊柱炎（AS），于2020年获欧盟委员会（EC）批准联合MTX治疗银屑病关节炎（PsA）。另有研究指出，tofacitinib对JAK3基因突变导致的NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）具有一定疗效^[18]。该药在临床治疗中最常见的不良反应是诱发感染，以带状疱疹为主^[19]。

2.3 Baricitinib

Baricitinib是由Incyte公司和礼来共同研发的吡咯并嘧啶类JAK1/JAK2抑制剂，其对JAK1和JAK2的IC₅₀分别为5.9和5.7nmol·L^-1。本品于2017和2018年分别获EC和FDA批准用于治疗RA；于2020年获EC批准用于治疗成人特应性皮炎，是首个获批用于治疗特应性皮炎的JAK抑制剂。一项Ⅲ期临床研究（BREEZE-AD1）结果表明，接受baricitinib4mg（qd）治疗的特应性皮炎患者在第16周达到治疗主要终点，且多项指标得到改善^[20]。2022年，baricitinib也被批准用于成人严重斑秃（AA）的治疗。值得一提的是，baricitinib于2020年11月获FDA紧急使用授权与瑞德西韦（remdesivir）联合治疗COVID-19。结果显示，该治疗方案能够降低COVID-19患者的死亡率且导致严重不良反应的风险较低^[21]。Baricitinib在治疗过程中常见的不良反应主要有上呼吸道感染、恶心、单纯疱疹感染^[22]等。

2.4 Peficitinib

Peficitinib是由安斯泰来研发的含有吡咯并吡啶结构的泛JAK抑制剂，其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC₅₀分别为3.9、5.0、0.71和4.8nmol·L^-1。Peficitinib于2019年被日本批准用于治疗RA，在日本进行的两项随机、双盲的Ⅲ期临床研究（NCT02305849、NCT02308163）结果显示，peficitinib100或150mg单独给药，或与传统抗风湿药物联用对RA均有显著疗效。该药用于治疗IBD的临床试验也正在进行中。此外，O'Brien等^[23]比较研究了4种JAK抑制剂peficitinib、filgotinib（5）、baracitinib、upadacitinib（6）对PsA滑膜成纤维细胞功能的影响，结果表明peficitinib抑制作用最为显著。

2.5  Momelotinib

除上述4种已上市的JAK抑制剂外，多靶点、具有JAK1和JAK2抑制作用的momelotinib（7）也十分值得关注。该药是由吉利德开发的一种JAK1/JAK2/激活素A受体Ⅰ（ACVR1）/活化素受体样激酶2（ALK2）抑制剂，其对JAK1和JAK2的IC₅₀分别为11和78nmol·L^-1。目前关于本品治疗MF的一项Ⅲ期临床试验（NCT04173494）已完成，结果显示，每日接受200mg momelotinib的受试者中有24.6%在第24周实现总症状评分（TSS）降低50%以上，显著高于对照药物组的9.2%。与ruxolitinib相比，momelotinib可抑制ACVR1，进而导致铁调素减少，恢复铁稳态和红细胞生成，可明显改善贫血，是治疗患有中重度贫血的MF患者的主要候选药物^[24]。此外，momelotinib用于治疗PV的临床试验也正在进行中。

第2代JAK抑制剂

各亚型JAK介导不同细胞因子的信号转导，从而产生不同的生理功能^[25-28]。第1代JAK抑制剂选择性较差，对JAK家族中的不同亚型均具有抑制作用。为了能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导，提高药效的同时减少不良反应的发生，第2代JAK抑制剂即具有亚型选择性的JAK抑制剂受到越来越多研究者的关注。

3.1 选择性JAK1抑制剂

JAK1参与γc细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）、gp130受体细胞因子（包括IL-6、IL-12、IL-23）以及IFN（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）的信号转导。IL-6主要通过JAK1进行信号转导，其信号转导失调与RA、UC、CD等自身免疫疾病的发生有关^[25]。临床研究表明，抑制IFN-γ的表达可能具有治疗RA的效果^[29]。此外，JAK1还可调节与特应性皮炎病理生理学相关的多种细胞因子的信号转导^[30]。因此，选择性JAK1抑制剂或可对自身免疫性疾病发挥关键治疗作用。

3.1.1 Upadacitinib Upadacitinib（6）是由艾伯维研发的选择性JAK1抑制剂，其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC₅₀分别为0.014、0.593、1.860和2.715μmol·L^-1。研究表明，upadacitinib对JAK1具有高选择性的主要原因在于其结构中的母核与JAK1铰链区的氨基酸残基（E957、L959、S963、E966）形成4个氢键，具有更强的稳定性；而与其他亚型JAK激酶只形成2个氢键。其次，upadacitinib与JAK1中甘氨酸环的特异氨基酸残基E883形成的氢键也增强了药物分子与JAK1的结合^[31]。该药已于2019年8月获FDA批准用于治疗RA，5项Ⅲ期临床研究（NCT02706873、NCT02675426、NCT02629159、NCT02706951、NCT02706847）表明，每日15mg的upadacitinib比首选药物MTX显示出更高的RA疗效。Upadacitinib随后又被批准用于PsA、特应性皮炎、UC和AS的治疗。

3.1.2 Filgotinib Filgotinib（7）是由GalapagosNV和吉利德开发的ATP竞争性、选择性JAK1抑制剂。根据激酶实验结果，研究人员起初将filgotinib确定为JAK1/JAK2抑制剂。而随后的细胞和全血检测显示，filgotinib对JAK1和JAK2的IC₅₀分别为0.629和17.5μmol·L^-1，两者相差近28倍。此外，filgotinib的主要代谢产物GS-829845也对JAK1有抑制作用和选择性^[32]。Filgotinib于2020年9月在欧盟和日本获批治疗RA，并于2021年11月在欧盟获批用于治疗UC。一项Ⅲ期临床试验（NCT02886728）评估了单用filgotinib或MTX以及filgotinib与MTX联用对RA的疗效，结果表明，filgotinib（200mg，qd）+MTX组、filgotinib（100mg，qd）+MTX组、filgotinib（200mg，qd）组和MTX（100mg，qd）组在第24周达到主要终点ACR20（美国风湿病学会制定的标准，指患者的肿胀及触痛关节数改善20%以及下列5项中至少有3项改善20%以上：患者对疼痛的评估、患者的综合评估、医生的综合评估、患者对活动能力的自我评估、发炎指数）的患者比例分别为81%、80%、78%和71%。与单用MTX相比，filgotinib单用或与MTX联用均能获得更好的RA治疗效果。此外，该药治疗CD的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3.1.3 Abrocitinib Abrocitinib（8）是由辉瑞研发的选择性口服小分子JAK1抑制剂。Tofacitinib因具有抗JAK2活性，可对EPO和TPO信号转导产生干扰，从而导致患者血红蛋白降低；abrocitinib是将tofacitinib结构中的氰基乙酰基哌啶基替换为乙磺酰胺基环丁烷基而得到。根据结构分析，JAK1和JAK2蛋白质结构叠合后两者序列的同源性较高，因此，JAK1和JAK2结合位点处的结构差异是药物实现亚型选择性的关键。Abrocitinib的叔胺片段可与位于JAK1结合位点周边溶剂暴露区的特异性残基Glu966产生氢键作用而不与该位置JAK2的残基Asp939发生相互作用，这可能是药物产生JAK1选择性的原因^[33]。Abrocitinib对JAK1的IC₅₀为29nmol·L^-1，抑制活性比JAK2、JAK3、TYK2分别高28倍、340倍和43倍。该药在2021—2022年先后被英国、日本、欧盟和美国批准用于治疗特应性皮炎。3项Ⅲ期临床试验（NCT03349060、NCT03575871、NCT03720470）结果显示，每日接受abrocitinib200mg治疗的特应性皮炎患者在第12周症状显著减轻，且疗效维持至48周。

3.1.4 Itacitinib Itacitinib（9）是由Incyte公司研发的小分子选择性JAK1抑制剂，其对JAK1的IC₅₀为2nmol·L^-1，选择性为对JAK2的20倍、对JAK3和TYK2的100多倍。一项Ⅲ期临床试验（NCT03139604）结果显示，每次接受itacitinib 200mg的急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者在治疗第28d的总缓解率为74%，完全缓解率为53%。该药主要通过细胞色素P450 3A4代谢消除，肝损伤患者在服药后未发生严重不良事件。

3.2 选择性JAK2抑制剂

JAK2参与βc细胞因子（包括IL-3、IL-5、GM-CSF、EPO、GH）、gp130受体细胞因子（包括IL-6、IL-12、IL-23）以及IFN-γ的信号转导。JAK2基因突变是PV、MF和原发性血小板增多症（ET）等血液系统疾病的主要驱动因素，故JAK2抑制剂在治疗此类疾病方面有良好的应用潜力。

3.2.1 Fedratinib Fedratinib（10）是由Targen公司研发的一种小分子选择性JAK2抑制剂，其对JAK2的IC₅₀为3nmol·L^-1，选择性分别是JAK1、JAK3和TYK2的35倍、334倍和100多倍。Fedratinib在治疗过程中疑似导致Wernicke脑病，FDA在2013到2017年期间对其进行了临床搁置。通过进一步审查，发现引起Wernicke脑病的原因可能与患者营养不良有关，且没有证据表明fedratinib会直接诱发Wernicke脑病，鉴于MF治疗的迫切需求，该搁置又被解除^[34]。Fedratinib于2019年8月被FDA批准用于治疗MF，成为第2种获批准用于该疾病的药物。尽管ruxolitinib能显著改善MF相关症状，但仍有许多患者因贫血、感染等不良反应而停药，而fedratinib有望提供疗效更高、安全性更高的选择。一项Ⅲ期临床试验（NCT03755518）正在评估fedratinib在接受ruxolitinib治疗但效果不明显或因不良反应停药的MF患者中的疗效和安全性。

3.2.2 Pacritinib Pacritinib（11）是由Cell Therapeutics公司研发的一种小分子选择性JAK2抑制剂，其对JAK2的IC₅₀为23nmol·L^-1，选择性分别是对JAK1、JAK3、TYK2的56倍、23倍和2.2倍。该药于2022年2月获FDA批准用于治疗MF。一项名为PERSIST-2、针对血小板计数低于每微升100000或既往接受过JAK2抑制剂治疗的MF患者的Ⅲ期临床试验（NCT02055781）结果显示，接受pacritinib400mg（qd）的MF患者在24周后脾脏体积减少至少35%。此外，pacritinib还可通过抑制ACVR1使循环铁调素减少，进而改善MF贫血。由于ruxolitinib和fedratinib在治疗中可引起血小板减少，其关键性Ⅱ期和Ⅲ期临床试验排除了血小板计数低于每微升50000的MF患者，而pacritinib的出现可能满足相关患者的治疗需求。

3.3 选择性JAK3抑制剂

JAK3仅参与γc细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）的信号转导。AA是一种自身免疫疾病，病理表现为从头皮上的圆形斑块到完全脱发，病因尚不明确。但发病机制与IFN-γ和γc细胞因子的过表达有关，这些促炎症因子通过激活JAK-STAT信号通路，破坏毛囊的免疫功能并促进皮肤中细胞毒性T细胞的增殖分化^[35]。故JAK3是治疗AA的理想靶点。已有研究表明，选择性JAK3抑制剂在C3H/HeJ小鼠斑秃模型中能够有效促进毛发再生并减少AA相关炎症^[35]。

针对选择性JAK3抑制剂的开发有2种途径：一种是开发能与JAK3中特定区域可逆结合的ATP竞争性抑制剂；另一种为不可逆共价抑制剂，它们与JAK3催化结构域中特有的半胱氨酸残基Cys909共价结合。目前，选择性JAK3抑制剂开发主要以共价抑制剂为主。

3.3.1 Ritlecitinib Ritlecitinib（12）是由辉瑞研发的已进入临床研究的小分子选择性JAK3共价抑制剂，其对JAK3的IC₅₀为33.1nmol·L^-1，对其他JAK家族成员几乎没有活性。与泛JAK抑制剂相比，ritlecitinib选择性地靶向γc细胞因子，避免了IL-6和其他JAK1依赖性免疫调节因子影响，有助于减少因JAK1抑制导致的胆固醇和肝酶水平升高^[36]。同时也有助于减少与JAK2抑制相关的血小板减少、贫血等血液学不良反应。该药治疗成人重度AA的Ⅲ期临床试验（NCT03732807）已完成。结果显示，在治疗24周后，每日接受ritlecitinib50或30mg的受试者中分别有23%和14%的受试者SALT评分达到20及以下（脱发面积不高于20%）。与安慰剂组相比，该药表现出显著的脱发抑制及头发再生疗效。

3.3.2 Decernotinib Decernotinib（VX-509，13）是由Vertex Pharmaceuticals公司研发的一种口服选择性JAK3抑制剂，其对JAK3的IC₅₀为50~170nmol·L^-1，选择性是对JAK1、JAK2和TYK2的4倍以上。该药用于治疗RA患者的Ⅱ期临床试验（NCT01754935）已完成，且该项试验针对接受稳定的改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗的RA患者。结果显示，每日接受decernotinib 100或200mg的受试者中，分别有63.6%和60.0%在12周后症状获得缓解，显著高于安慰剂组（25%），表明decernotinib联合DMARD使用可减轻单独使用DMARD反应不足的RA患者的症状。

3.4 选择性TYK2抑制剂

TYK2与JAK1共同参与gp130受体细胞因子IL-6、IL-12、IL-23以及IFN-α和IFN-β的信号转导，IL-6的转导主要与RA、UC、CD等自身免疫性疾病的发生有关。另外，IL-23/IL-17诱导核因子κB活化，导致粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、GM-CSF和各种趋化因子产生，进而促使中性粒细胞募集，是PsA的发病机制之一^[37]。故靶向TYK2具有潜在的治疗RA、UC、CD、PsA等自身免疫性疾病的作用。

迄今为止，已上市的JAK抑制剂都是以JH1为目标的ATP竞争性抑制剂，阻断ATP对激酶的催化作用，从而阻止细胞因子的信号转导，达到治疗疾病的效果。但研究发现，TYK2的JH1区域中ATP结合位点的门控残基为Ile960，不同于其他JAK家族的缬氨酸，这种独特的差异是选择性TYK2抑制剂研发的一个切入点^[38]。同时，该类药物的研发还有另一个途径，即针对JAK的JH2结构域开发药物，即变构抑制剂。变构抑制剂能够在激酶ATP结合位点外的变构位点结合来阻止受体介导的激活^[39]。由于JAK家族中JH1结构域的ATP结合位点具有高同源性，而变构TYK2抑制剂结合位点在TYK2激酶的JH2结构域，该结构域在JAK激酶家族中结构差异较大，故TYK2变构抑制剂的优势在于能够实现更高的选择性。新型变构TYK2抑制剂在近年来颇受关注，是高选择性TYK2抑制剂的研究热点。其成功研发，将为靶向JAK家族其他成员的变构抑制剂的开发提供良好的基础。

Deucravacitinib（BMS-986165，14）是由百时美施贵宝研发的口服TYK2变构抑制剂，具有高度的TYK2选择性，其对TYK2的IC₅₀为1.0nmol·L^-1，而对其他JAK家族成员几乎没有抑制作用。本品于2022年9月获FDA批准用于治疗斑块状PS，是全球首款获批上市的TYK2抑制剂。两项Ⅲ期临床试验（NCT03624127，NCT03611751）显示，超过50%的PS患者接受deucravacitinib后，在第16周达到PASI75（PS皮损面积与严重程度指数改善75%），显著优于安慰剂组。此外，deucravacitinib治疗UC、CD以及系统性红斑狼疮（SLE）等免疫系统疾病的Ⅱ期临床试验也正在进行中。与JAK1、JAK2、JAK3抑制剂治疗PS或其他疾病的临床试验相比，未见deucravacitinib在治疗中引发带状疱疹、机会性感染、血液学等方面不良反应的报道^[40]。

结语与展望

自首个JAK抑制剂ruxolitinib获批上市以来，泛JAK抑制剂的发展已经较为成熟，其在治疗自身免疫疾病和血液系统疾病方面取得了良好成效，且适应证也在不断扩大。但由于此类抑制剂无法选择性抑制特定疾病相关信号通路，在发挥良好药效的同时，也会导致一些不良反应的发生，如贫血、血小板减少和诱发感染等。Tofacitinib、upadacitinib、baricitinib等多款药物都收到了FDA的安全警告。具有亚型选择性的第2代JAK抑制剂能够更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导，在提高疾病疗效的同时也减少了不良反应的发生。

基于对疾病发生机制以及不同亚型JAK调控不同细胞因子或生长因子的机制的逐步阐明，选择性JAK抑制剂应运而生且已有多款药物获批上市。JAK1主导IL-6的信号转导，在治疗RA方面有很大的优势。由于患有MF、PV、ET的患者大多存在JAK2V617F突变，故JAK2抑制剂主要用于治疗血液系统疾病。JAK3抑制剂仅参与γc细胞因子的转导，主要用于治疗RA、特应性皮炎、AA等炎症和自身免疫疾病。TYK2抑制剂参与gp130受体细胞因子以及IFN-α和IFN-β的信号转导，主要用于治疗RA、UC、CD、PsA等自身免疫性疾病。

目前第2代JAK抑制剂的药物设计主要有3条路径：一是靶向JH1激酶区域的ATP结合位点，该路径是JAK1和JAK2抑制剂的主要设计思路；二是靶向JH2假激酶区域，利用该位点设计的TYK2变构抑制剂deucravacitinib已成功上市，该药具有比其他选择性JAK抑制剂更强的选择性，为其他JAK家族成员的变构抑制剂开发提供了基础；另外，JAK3催化结构域中具有特异的Cys909残基，利用该特征设计的含有迈克尔受体结构的JAK3抑制剂能与其共价结合，在生物活性方面具有较大的优势。

第1代和第2代JAK抑制剂的出现为广大患者带来了福音。随着对JAK-STAT信号通路在机体免疫及相关疾病中的调控机制的深入研究，以及针对不同亚型JAK结构特点的药物设计工作的进行，会有越来越多的选择性JAK抑制剂在临床中展示其开发优势和治疗价值。此外，具有JAK抑制活性的多靶点抑制剂能够同时作用于同一疾病的多个环节而产生协同效果，并可能对疾病进行多方面调节而减少不良反应的发生，亦值得研究人员关注。

备注：来源https://mp.weixin.qq.com/s/eZno_aElkiR_jfJWGMEppA