脂质纳米载体（包括纳米乳剂与固体脂质纳米粒等）作为当前的主流药物载体，已被广泛应用于难溶性药物以及生物大分子药物的口服递送。脂质纳米载体通常由天然脂质材料（如油脂、磷脂等）构成，具有优越的生物相容性和安全性，不仅可有效增加药物在胃肠道内的溶解性与稳定性，并且可利用人体对食物来源脂质的吸收路径促进药物的口服吸收。与食物来源脂质相似，胃肠道内的脂质纳米载体在胰酶等作用下同样会发生脂解，进而影响所包载药物的口服吸收。因此，深入解析脂质纳米载体的体内过程（特别是脂解动力学），是阐明其促吸收机制的关键。然而，相关研究面临诸多挑战：首先，当前主流方法多基于体外模型（如pH-stat脂解模型），难以模拟胃肠道真实生理环境；其次，基于荧光或放射标记的体内示踪法难以有效区分脂质纳米载体信号与载体脂解过程中产生的游离探针信号。更重要的是，脂解过程产生的脂解产物会与胃肠道内的胆盐等成分自组装形成混合胶束；这些混合胶束与脂质纳米载体尺寸接近，成分相似，同样可包载探针并使其发射强烈荧光。并且，用于脂质纳米载体示踪的经典荧光探针都处于近红外一区（NIR-I，700-900 nm），信号穿透深度有限。上述因素共同导致胃肠道内脂质纳米载体的实时精准示踪面临重大困难。因此，开发具有长波长发射且能特异性识别脂质纳米载体的新型荧光探针，是破解脂解过程研究困局的关键。

文章概述

近日，复旦大学药学院团队基于供体-受体-供体（D-A-D）结构开发了一种新型兼具聚集导致淬灭（ACQ）与极性敏感效应的近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）荧光探针PN-C18。该探针的ACQ效应可有效排除游离探针信号的干扰，而其极性敏感效应可进一步赋予探针区分脂质纳米载体与混合胶束的能力。在具有代表性的体外脂解模型中，PN-C18探针的荧光信号可准确反映脂质纳米载体整个脂解进程；相反，经典探针（DiR与P2）因受到混合胶束与游离探针信号的干扰，在脂解后期无法反映载体脂解进度。此外，PN-C18探针的NIR-II区荧光能够有效克服经典NIR-I区探针信号穿透深度不足带来的问题，在复杂胃肠道环境中清晰地展示了脂质纳米载体的转运与脂解进程。PN-C18的开发可为口服脂质载体的作用机制研究提供一种重要工具。PN-C18同样还适用于各类脂质药物载体经不同给药途径下的体内动态监测，也可拓展至其他药物载体示踪以及药物释放监测等领域。

论文第一作者为复旦大学药学院研究生詹燕蕾、常智朝与博士后刘唱，论文通讯作者为复旦大学药学院何海生青年副研究员与吴伟教授。

该研究获得国家自然科学基金（82104082, 82273867, 82030107）、上海市科学技术委员会（21430760800）等项目的资助，谨此感谢。

图文导读

图1：荧光探针的光谱表征、聚集导致淬灭（ACQ）效应及极性敏感特性。a-d：各探针的化学结构式与归一化吸收/荧光发射光谱。e-h：各探针在四氢呋喃/水二元体系中荧光强度随含水量变化的曲线。i-l：各探针的荧光发射强度与不同溶剂极性参数ET(30)的关联性。m-p：各探针在不同油相中的荧光发射光谱。

图2. 各探针对脂质纳米载体的荧光标记与区分能力。a：各荧光标记纳米乳（NE）与固体脂质纳米粒（SLN）的制备示意图。b：PN-C18-NE与PN-C18-SLN的粒径分布图。c-f：PN-C18-NE与PN-C18-SLN在不同模拟胃肠液中的归一化荧光强度。g-j：探针标记的NE、SLN与混合胶束（MM）的荧光图像及强度对比。k-n：探针标记的NE、SLN与MM的归一化荧光强度分析。

图3. 体外脂解模型中各探针荧光信号与载体脂解动力学的相关性分析。a：体外脂解及荧光成像实验流程示意图。b：不同时间点PN-C18-NE200在禁食与饮食状态下的荧光图像。c-e：在禁食状态下归一化荧光强度与总NaOH消耗量随时间的变化曲线。f：禁食条件下NE200的归一化荧光强度随总NaOH消耗量变化的线性回归分析。g-i：在饮食状态下归一化荧光强度与总NaOH消耗量随时间的变化曲线。j：饮食条件下NE200的归一化荧光强度随剩余NaOH消耗量变化的线性回归分析。k-l：禁食状态下归一化荧光强度及总NaOH消耗量随时间的变化。m：禁食状态下SLN800的归一化荧光强度随时间变化曲线。n-o：在禁食及饮食状态下归一化荧光强度随剩余NaOH消耗量变化的线性回归分析。