解读 | KRAS抑制剂，突破不可成药靶点！

转载：知乎

随着科技的发展，癌症的可用药靶点正在变得越来越多。以往被认为不可成药的靶点，KRAS，也已经有了药物获批上市，并且在不同的突变体和适应症上都是目前的研发热点。本文将从KRAS的生物学功能和蛋白结构出发，为大家讲解KRAS的成药难题、研究突破以及潜在的耐药机制。

1、RAS的生物学功能

RAS-RAF-MEK-ERK是经典的信号通路，主要由生长因子、细胞因子和免疫受体等激活。RAS家族（包括KRAS、NRAS和HRAS）作为其中的关键分子，通过在“On”（GTP-loaded）和“Off”（GDP-loaded）模式之间的切换，改变蛋白中“switch 1”和“switch 2”区域的结构，从而发挥作用。

任何影响到RAS-RAF-MEK-ERK通路的变异都可能异常激活该信号通路并形成癌症，包括RTK、SHP2、NF1、RAS蛋白、RAF家族成员或MEK1/MEK2的突变或扩增。

近95%的癌症相关RAS突变位于密码子12、13或61，会导致RAS-GTP：RAS-GDP比例的显著上升，从而激活信号通路。KRAS是目前关注度较高的RAS基因，其G12C突变在非小细胞肺癌的发生率约为14%，而在其他癌种则比较罕见。

虽然KRAS与其他致癌驱动基因存在排他性，但却经常与抑癌基因共同发生，如STK11、TP53、CDKN2A/CDKN2B等。在非小细胞肺癌中，当KRAS与抑癌基因共突变时，提示免疫检查点抑制剂的疗效较差。

2、RAS的药物研发之路

靶向KRAS，乃至其他RAS蛋白的制药难度，主要由如下三个因素所致：

1. RAS蛋白的GTP结合亲和力极高，达到皮摩尔的级别

2. 细胞内的GTP浓度过高，约500nM

3. RAS蛋白缺乏小分子可结合的口袋区域

另外，由于不同KRAS突变体的GTP结合位点也不相同，也进一步增加了KRAS抑制剂的设计难度。

2021年，首个KRAS抑制剂Sotorasib（AMG 510）获批用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。Adagrasib（MRTX849）也在同一适应症获批上市，并将KRAS抑制剂的应用扩展至肠癌，适应症为：与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌。

上述两种药物被定义为第一代KRAS抑制剂，同样靶向于“KRAS-off”（非激活状态，与GDP结合）的KRAS突变体。而新的研究已经在尝试开发靶向于“KRAS-on”（激活状态，与GTP结合）的KRAS突变体，例如RM-018。

再进一步的泛KRAS抑制剂有望广泛靶向不同的KRAS突变体、野生型KRAS的扩增以及KRAS抑制剂的获得性耐药。近期，《Nature》就曾报道，发现一种选择性与非激活状态KRAS结合的非共价抑制剂，可有效阻止野生型KRAS以及一系列KRAS突变体的激活。

3、耐药机制和解决策略

KRAS抑制剂的耐药机制尚待研究进一步探索。根据理论推测，潜在的耐药机制包括：

肿瘤的突变异质性

共突变的发生（尤其是氨基酸残基12、68、95和96等Sotorasib和Adagrasib的结合位置）

适应性耐药（即RAS-MAPK信号通路在一定程度上的重新激活）

上皮-间质转化（EMT）

腺-鳞癌转化

有趣的是，细胞实验发现Sotorasib和Adagrasib分别都有一些耐药突变对另一种药物敏感，提示两种药物虽然相似，但却不尽相同。

而解决以上耐药问题的潜在方案包括：

联合EGFR抑制剂（防止上游EGFR的激活）

联合SHP2抑制剂（SHP2为RAS-MAPK信号通路上游的关键调节器）

通过抑制SOS1（激活KRAS的关键因子）间接靶向RAS

联合MEK抑制剂（RAS的下游因子）

其他：抑制mTOR、CDK4/6、AURKA/AURKB/AURKC、WEE1等

4、总结

虽然，现阶段KRAS的成药问题已经得到一定突破，然而KRAS抑制剂大的研发依然处于初步阶段，泛KRAS抑制剂的开发、适应症的拓展以及耐药机制的探索仍需要大量的研究进行探索，以惠及更多的患者。

参考文献：

1. Salman R Punekar, et al. The current state of art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Oct;19(10):637-655.

2. Chunxiao Zhu, et al. Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance. Mol Cancer. 2022 Aug 4;21(1):159.

3. Dongsung Kim, et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature. 2023 Jul;619(7968):160-166.

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