药渡Cyber解析FDA批准上市药物--CXCR4抑制剂Motixafortide的发现

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Motixafortide（Aphexda）是FDA于2023年08月08日批准用于在多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植治疗中动员干细胞的皮下CXCR4抑制剂。由由京都大学发现，Biolinerx上市，常与粒细胞集落刺激因子G-CSF：fligrastim联合动员患者自体移植的造血干细胞。

最初，Motixafortide是被作为抗HIV感染的治疗药物研发的，而CXCR4作为嗜T细胞系（T-tropic）HIV-1毒株进入的辅助受体，获得了研究者的广泛关注。

化合物1（T22）首先被发现通过特异性结合趋化因子受体CXCR4抑制嗜T细胞系HIV-1感染，这是一种具有18残基的肽酰胺，具有较强的抗HIV活性。在此基础上，研究者们继续寻找并发现了更强、更小的CXCR4抑制剂2（T140，抗HIV活性：50%，有效浓度EC50=3.5nM，X4-HIV-1进入的拮抗作用：EC50=0.43nM，CC50=45μM）。详细数据见下图。

之后，根据化合物2的骨架，合成并研究了一系列的T140衍生物，用D-Glu和/或L-Cit取代碱性氨基酸残基，目的是进一步降低化合物2的非特异性结合与细胞毒性。其中化合物3（TN14003）具有较强的抗HIV活性和较低的细胞毒性。研究发现，化合物3在小鼠血清中稳定，但在大鼠肝脏中不稳定，这是由于亲本肽中N端Arg1-Arg2-L-3-(2-naphthyl)alanine(Nal)3残基的缺失。于是，进一步将化合物3N端乙酰化，设计合成并获得了一种新的先导化合物4（Ac-TN14003），该化合物具有高选择性指数，并在血清和肝脏匀浆中具有更高的稳定性，详细数据参见下图。

为了进一步开发具有更高生物稳定性的有效化合物，与化合物4类似，一系列N端修饰的TN14003被合成出来，其中化合物5（TF14016）显示出强的抗HIV活性，表明T140类似物N端的4-氟苯甲酰片段构成了一种新的基于T140的CXCR4拮抗剂药效团。

综上，基于T140药效团的增强导致了一种新型CXCR4拮抗剂化合物6（motixafortide）的开发，该化合物具有非常高的抗HIV活性和更高的生物稳定性。

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