2024 AACR 靶向治疗临床研究成果！

转载：知乎 肿瘤基因顾问秋实

2024年AACR年会于4月5-10日顺利召开完毕，会议公布了众多基础研究进展和临床研究成果。以下针对部分临床I期及以上时期的重要靶向治疗研究进行分享。

其中，肺癌主要研究靶点和靶药包括：EGFR新一代代TKI YK-029A，抗HER2 ADC药物GQ1005和T-DXd，以及KRAS G12C抑制剂D3S-001、HS-10370、Garsorasib(D-1553)，MET抑制剂ASKC202等。此外，还有乳腺癌抗HER2 ADC药物JSKN003，以及针对BRCA1/2和HRR基因的乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌/前列腺癌新款PARP抑制剂saruparib (AZD5305)；肠癌KRAS抑制剂adagrasib与西妥昔单抗联合用药；胃癌EGFR单克隆抗体GC-1118等，还有其它实体瘤靶点靶药研究，详见下文疗效分析。

肺癌

肺癌--EGFR T790M--YK-029A

CT055 / 5 - Efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in advanced NSCLC patients with acquired T790M mutation

一项1期临床试验(NCT05767866)，报道了YK-029A对第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)失败后获得性EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者的疗效。研究共招募了114名患者，前108例患者的安全性已被报道，截至2023年9月12日，38例EGFR T790M突变患者纳入疗效分析，这些患者以前都接受过第一代或第二代EGFR-TKIs治疗。客观反应率(ORR)为65.8%，疾病控制率(DCR)为84.2% 。中位随访时间为8.2个月，中位无进展生存期(PFS)为11.0个月，中位总生存期(OS)未达到。在8例可测量的脑转移患者中，ORR为75%。

肺癌--EGFR突变+MET扩增--赛沃替尼 + 奥希替尼

CT251 / 10 - Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) vs savo + placebo (PBO) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm), MET-amplified advanced NSCLC with progression on osi

一项II期、双盲、随机研究(NCT04606771)，携带EGFR突变(Ex19del, L858R) 和 MET扩增(MET基因拷贝数≥5或MET/CEP7比值≥2)的一线治疗以上进展的非小细胞肺癌患者接受Savolitinib + osimertinib治疗，结果表明 Savo + osi表现出临床活性，Savo + 化疗表现出较低的临床活性。

肺癌/乳腺癌--HER2--GQ1005（ADC药物）

CT098 / 6 - Phase I study of GQ1005, a new generation HER2-ADC, in patients with HER2-expressing and HER2 mutated advanced solid tumors

一项正在进行的I期研究(NCT06154343)，截至2023年10月13日，纳入研究46名(30名处于剂量递增期，16名处于剂量扩张期)HER2表达/突变的晚期实体瘤患者接受GQ1005（HER2 ADC）药物治疗，主要是乳腺癌(18名)和肺癌(18名)，患者既往接受治疗的中位线数为3(范围1-11)次，86.4%的患者既往接受过抗HER2治疗。在剂量递增过程中，所有剂量均未观察到剂量限制性毒性(DLT)。38例可评估受试者中，1例完全缓解，18例确诊部分缓解，11例病情稳定，客观缓解率为50%(19/38)，疾病控制率为78.9%(30/38)，6个月PFS率为43.0%。

肺癌--HER2--T-DXd（ADC药物）

CT248 / 7 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial

一项开放标签、单组2期试验(NCT05246514)，72例HER2突变(exon 19 或20 激活突变)非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受了T-DXd治疗,客观缓解率(ORR)为58.3%，mDOR为6.1个月，DCR为91.7%。71例患者发生药物相关不良事件，其中≥3级的占51.4%。

肺癌/结直肠癌/胰腺癌--KRAS G12C--D3S-001

CT117 / 25 - A phase 1 study of D3S-001, a second-generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy in patients with KRAS G12C-mutated solid tumors

一项I期研究(NCT05410145)，截至2024年2月6日，共有41名携带KRAS G12C突变的患者(25名非小细胞肺癌[NSCLC]， 12名结直肠癌[CRC]和4名胰腺癌[PDAC])接受 D3S-001治疗。中位随访时间为5.1个月，28名患者(68.3%)仍在接受研究治疗，未观察到与治疗相关的DLT或死亡。在基线后肿瘤评估的37名患者中，33名处治患者中，25/33名所有人群(75.8%)、14/20名NSCLC患者(70.0%)、7/9名CRC患者(77.8%)和4/4名PDAC患者(100.0%)均实现了疾病部分缓解(PR),在2/6的脑转移NSCLC患者中观察到疗效。在所有初治患者(n=36)中，6个月PFS率为69.1%，但中位PFS和DoR尚未成熟。

肺癌/结直肠癌/胰腺癌--KRAS G12C--HS-10370

CT119 / 27 - Safety and efficacy of HS-10370 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC)

一项I期研究HS-10370-101 (NCT05367778)中，截至2023年12月15日，55例晚期实体瘤患者入组本研究接受HS-10370治疗，其中49例KRAS G12C突变。在49例患者中，43例为非小细胞肺癌，5例为结肠癌，1例为胰腺癌。没有观察到剂量限制性毒性，也没有确定最大耐受剂量(MTD)。24例部分缓解(PR)， 20例病情稳定(SD)。确定客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为49.0%和89.8%。同时，中位无进展生存期(PFS)为11.3个月(6.1,NA)， 6个月PFS率为75%，9个月PFS率为63.6%。在结肠癌和胰腺癌患者中也观察到反应。

肺癌--KRAS G12C--Garsorasib(D-1553)

CT246 / 5 - Open-label, single-arm, multicenter, phase 2 trial of garsorasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer

一项开放标签、多中心、单臂2期研究，截至2023年11月17日，纳入123例携带KRAS G12C突变，在既往抗pd-(L)1治疗和铂基化疗后出现疾病进展局部晚期或转移性NSCLC患者，接受Garsorasib(D-1553)治疗，确认的ORR为49.6% (61/123)，DCR为88.6% (109/123)。中位DOR为12.78个月,中位PFS为7.56个月,中位OS未达到。共有117例(95.1%)患者报告了治疗相关不良事件， 61例(49.6%)患者出现了3级或更高级别的不良事件。

肺癌--MET变异--ASKC202

CT118 / 26 - Phase I dose escalation of ASKC202, a novel cMET tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors

一项I期FIH剂量递增研究(NCT05306132)，截至2023年11月30日，16名难治性或对标准治疗无反应的非小细胞肺癌患者接受了ASKC202治疗。病理证实非小细胞肺癌15/16例(PSC 1例除外)，8/16患者有脑转移，10/16患者有MET表达下调，包括MET扩增(N=9;基因拷贝数1.3 - 8.3)和MET错义突变(N=1;p.S186L)，没有外显子14跳突变。在所有剂量水平(50至600 mg)均未观察到剂量限制性毒性。在至少进行一次基线后抗肿瘤评估的14名患者中，5名患者获得了确认的部分缓解，ORR为35.7%。靶病变大小与基线的中位最佳百分比变化为51.8%，3例患者肿瘤反应持续时间≥6个月。MET变异患者(N=8)的ORR和DCR分别为62.5%(5/8)和75.0%(6/8)。

乳腺癌

乳腺癌/卵巢癌/前列腺癌/胰腺癌--BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D变异--AZD5305

CT014 - PETRA: first-in-human Phase 1/2a trial of the first-in-class new generation poly(ADP-ribose) polymerase-1 selective inhibitor (PARP1i) saruparib (AZD5305) in patients (pts) with advanced solid tumors with BRCA1/2, PALB2 or RAD51C/D mutations

PETRA试验1/2a期研究 (NCT04644068)显示，携带BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D胚系或体系突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者接受AZD5305治疗，46例患者接受AZD5305治疗(43.5%患者既往有PARPi治疗，既往治疗中位数为3.5线)。7/25(28%)患者有客观反应:5例部分缓解PR，包括铂和PARP耐药患者。

乳腺癌--HER2--JSKN003（ADC药物）

CT179 / 7 - Safety and efficacy of JSKN003 in patients with advanced/metastatic solid tumors: A first-in-human, dose-escalation, multicenter, open-label, phase I study

一项I期研究，截至2023年12月15日，纳入32例患者(15例乳腺癌、5例卵巢癌、3例膀胱癌、2例食管癌、2例非小细胞肺癌、1例胃癌、1例头颈癌和3例其他癌症)接受了JSKN003（HER2 ADC） 7个剂量水平治疗(1.0、2.1、4.2、5.2、6.3、7.3和8.4 mg/kg, Q3W)。32例患者中，HER2表达免疫组化检测，IHC 1+ 9例，IHC 2+ 16例，IHC 3+ 7例，大多数患者(22/32,68.8%)接受过≥3次治疗。迄今为止，尚未发现DLT事件，也没有TRAE导致死亡或治疗中断。16名患者达到部分缓解，客观缓解率(ORR)为50.0%，疾病控制率(DCR)为90.6%。IHC 1+、2+和3+患者的ORR分别为55.6%(5/9)、37.5%(6/16)和71.4%(5/7)。对于HER2+乳腺癌和HER2-low 乳腺癌的疗效，ORR分别为80%(4/5)和40.0%(4/10)。

结直肠癌

结直肠癌--KRAS G12C--adagrasib+西妥昔单抗

CT013 - KRYSTAL-1: Pooled phase 1/2 efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) in combination with cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation

KRYSTAL-1试验I/II期研究分析，携带KRAS G12C突变的不可切除或转移性经治结直肠癌患者接受adagrasib联合西妥昔单抗治疗。94例患者中位随访11.9个月，客观缓解率为34.0%，疾病控制率为85.1%，中位缓解持续时间为5.8个月，中位无进展生存期为6.9个月和中位总生存期15.9个月。所有患者均发生治疗相关不良事件(TRAEs)，3-4年级占27.7%，没有5级。

胃癌

胃癌--EGFR 扩增--GC-1118+化疗

CT216 / 16 - Anti-EGFR in combination with paclitaxel as second-line therapy for gastric cancer with EGFR overexpression

一项伞式试验(NCT04077255)，胃癌组织样本显示EGFR蛋白过表达，转移性胃癌患者每周接受抗EGFR单克隆抗体(GC-1118)联合化疗药物紫杉醇作为二线治疗。19例可评价患者中，客观临床缓解6例(RR, 31.6%)。中位无进展生存期为4.7个月，中位总生存期为7.6个月。

实体瘤

实体瘤--FGFR1-3变异--Tinengotinib

LB162 / 8 - Tinengotinib in patients with advanced solid tumors harboring actionable FGFR1-3 mutations

该研究汇总了来自四项试验(NCT03654547、NCT04742959、NCT04919642、NCT05253053)的Tinengotinib在经治的FGFR1-3突变实体瘤患者中的数据。53名FGFR1-3突变的实体瘤患者，FGFR2突变(77%)，FGFR1突变(19%)和FGFR3突变(11%)，25名患者(47%)先前接受过FGFR抑制剂治疗，可进行疗效评估的45例患者中，包括胆管癌(CCA, n=25)、结肠癌(n=5)、乳腺癌(n=3)、前列腺癌(n=3)、头颈癌(n=3)、尿路上皮癌(n=3)、胰腺癌(n=1)、胃癌(n=1)和平滑肌肉瘤(n=1)，mPFS达到6.83个月(95% CI, 4.90-8.34)。在6种不同的肿瘤类型中，16/45(35.6%)患者观察到部分缓解，包括胆管癌、乳腺癌、前列腺癌、尿路上皮、结肠癌和头颈癌。mDOR为6.74个月(95% CI, 3.52-9.46)。最常见的不良反应为高血压、口炎、腹泻、恶心、血促甲状腺激素升高、疲劳和贫血，在保持剂量和/或减少剂量的情况下，副作用是可控的和可逆的。

实体瘤/中枢系统肿瘤--ALK融合--阿来替尼

CT039 - Alectinib in children and adolescents with solid or CNS tumors harboring ALK-fusions: Data from the iMATRIX Alectinib Phase I/II open-label, multi-center study

iMATRIX I/II期研究(NCT04774718)最新数据，研究共纳入8例患者，中位年龄11岁(范围6个月- 17岁)，诊断为炎性肌纤维母细胞瘤(n=2)，高级别胶质瘤(n=3)，肾细胞癌(n=2)和间变性大细胞淋巴瘤(n=1，方案偏差)接受阿来替尼治疗。在7例可评估疗效的患者中，6例既往未接受过全身治疗。2例ALK融合伴侣为KIF5C,其它各1例 TPM3、CLTC、PLEKHA7、DCTN1、HNRNPA3。中位治疗持续时间为12个月，7例患者发生相关不良事件(AE)，其中2例患者发生≥3级相关不良事件。4例患者(57.1%)中1例完全缓解CR, 3例部分缓解PR， 2例患者(28.6%)病情稳定，1例在数据截止时未接受肿瘤评估。

实体瘤--PIK3CA、PTEN和/或DDR基因变异--Copanlisib+奥拉帕利

CT042 - NCI10217: Phase Ib biomarker-driven tumor-agnostic combination (Combo) trial of copanlisib (Copa) and olaparib (Ola) in molecularly-selected patients (pts) with advanced cancers with PIK3CA hotspot, PTEN and DNA damage response (DDR) mutations

一项实体瘤研究，纳入28例患者，乳腺癌(n=6)、结直肠癌(n=5)、前列腺癌(n=4)、子宫内膜癌(n=2)、胃癌(n=2)、阴道癌(n=2)、阑尾癌、子宫颈癌、头颈癌、平滑肌肉瘤、卵巢癌、腹膜癌和肾癌(n=1)，携带BRCA1/2 (n=12)、PTEN (n=10)、PIK3CA(n=6)、ARID1A(n=4)、CHEK2 (n=3)、PALB2 (n=3)、ATM (n=2)、CDK12、CHEK1、MRE11A、RAD51C(各n=1)突变，经过Copanlisib+奥拉帕利治疗是安全且耐受性良好的，在36%的PIK3CA热点、PTEN和/或DDR基因突变的晚期癌症患者中观察到临床获益。在可评估22名患者中，6名/22名(27%)患者达到了部分缓解(PR): 2名患者患有BRCA1突变乳腺癌和PIK3CA + PTEN + ARID1A突变乳腺癌;1名PTEN + PALB2突变乳腺癌患者，既往暴露于PARP抑制剂;1例BRCA2突变前列腺癌;BRCA2 + PTEN突变前列腺癌。

实体瘤--BRAF V600E--PF-07799933

CT178 / 6 - Phase 1 trial of PF-07799933 (ARRY-440), a next-generation BRAF inhibitor, for BRAF-mutant cancers

一项I期研究显示，截至2023年8月24日，30名BRAF突变癌症患者开始接受PF-07799933治疗，作为单药治疗(60%)或联合binimetinib(27%)或西妥昔单抗治疗(所有结直肠癌[CRC])(13%)。肿瘤类型为黑色素瘤(43%)、结直肠癌(17%)、原发性脑肿瘤(PBT)(13%)、甲状腺(10%)和其他(n=1/3%)。BRAF突变为I类(V600E)(73%)、II类(13%)和III类(13%)。所有BRAF V600E+癌症患者先前均接受≥1种获批BRAFi治疗，所有BRAF V600E+癌症患者先前也接受≥1种免疫检查点抑制剂治疗。PF-07799933单药或联合用药耐受性良好,没有DLT，也没有达到MTD。在BRAF V600E+癌症患者中有多个确认的反应(n=4/7，在BID 225 mg±binimetinib时，包括1例BRAF V600E+ PBT患者的全身完全缓解[CR])，脑部完全缓解[CR]，以及所有批准的BRAF抑制剂失效后,数据切断后发生了第5次确认响应(第2次BRAF V600E+ PBT患者)。

参考文献

AACR Annual Meeting 2024 | Meetings | AACR

转载链接：【超全总结】2024 AACR 靶向治疗临床研究成果！ - 知乎 (zhihu.com)

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