有望攻克“不可成药”靶点的新型抑制剂来了

转载：知乎 医瑞贝生物

RAS突变是肿瘤发生和发展最常见的驱动因素之一，RAS基因编码的GTP酶，是细胞中信号转导的“开关(ON/OFF)”，控制着细胞状态和数量，突变让信号转导维持“开启(ON)”状态，导致失控的细胞增殖，RAS抑制剂正被开发用于治疗多种癌症。

近些年，胰腺癌治疗虽然取得了不错的进展，患者生存有所改善，但五年生存期仍不足10%，依旧是最致命的恶性肿瘤之一，KRAS突变在胰腺癌患者中高达90%，KRAS靶向药物已经在胰腺癌患者显示了初步的抗肿瘤疗效，但耐药性问题始终是KRAS面临的最大挑战之一。

2024年4月8日，哥伦比亚大学Kenneth P. Olive及Revolution Medicines公司Mallika Singh共同通讯在Nature在线发表题为“Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer”的研究论文，该研究评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下，研究人员观察到RAS直接抑制后的模型具有广泛而明显的抗肿瘤活性。药理分析显示RMC-7977在肿瘤组织和正常组织中有不同的反应。

治疗后的肿瘤表现出细胞凋亡波和持续的增殖停止，而正常的组织只经历了短暂的增殖减少，没有细胞凋亡的证据。在原生KPC模型中，RMC-7977治疗显著延长了生存期，随后治疗复发。对复发肿瘤的分析发现，Myc拷贝数增加是一种普遍的候选耐药机制，可以通过体外联合TEAD抑制来克服。总之，这些数据为在PDAC环境中使用广谱RAS-GTP抑制剂建立了强有力的临床前理论基础，并确定了一种有希望的联合治疗方案，以克服单药耐药。

另外，2024年4月8日，Revolution Medicines公司Mallika Singh、David Wildes及Jacqueline A. M. Smith共同通讯在Nature在线发表题为“Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy”的研究论文，该研究描述了RMC-7977，一种可逆的三复合物RAS抑制剂，具有广谱活性，对突变型和野生型KRAS, NRAS和HRAS变体(RAS(ON)多选择性抑制剂)的活性状态具有广谱活性。临床前，RMC-7977对携带多种RAS基因型的RAS成瘾肿瘤具有有效活性，特别是对具有KRAS密码子12突变(KRASG12X)的癌症模型。RMC-7977治疗导致肿瘤消退，并且在多种RAS成瘾的临床前癌症模型中耐受性良好。

此外，RMC-7977抑制了KRASG12C癌症模型的生长，这些模型由于RAS通路信号的恢复而对KRAS(G12C)抑制剂具有耐药性。因此，RAS(ON)多选择性抑制剂可以靶向多种致癌和野生型RAS亚型，具有治疗多种临床需求未得到满足的RAS成瘾癌症的潜力。一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236目前正在KRAS突变实体瘤患者的临床评估中。

RAS癌基因三种亚型(HRAS、KRAS和NRAS)的激活突变与大约20-30%的人类癌症有关。KRAS是癌症中主要的异构体突变，包括90%以上的胰腺导管腺癌(PDAC)，这是美国癌症死亡率的主要原因。尽管RAS蛋白长期以来被认为是“不可药物的”，但最近的进展已经导致了针对RAS一种特定变体KRASG12C的药物的开发和批准。该策略在krasG12C突变的肿瘤中显示出有希望的疗效，包括一小部分(约1%)携带该等位基因的PDAC病例。

然而，在大多数接受KRASG12C 抑制剂治疗的患者中，耐药性迅速出现，并且在这些抑制剂治疗取得进展的患者中发现了直接和间接重新激活RAS信号的各种改变。FDA批准的KRASG12C抑制剂，以及最近描述的两种抑制剂(一种靶向KRASG12D，另一种具有更广泛的KRAS突变特异性)，选择性地靶向失活的，突变KRAS的GTP结合状态，因此容易受到GTP结合KRAS或野生型HRAS和NRAS水平增加的耐药机制的影响，包括上游RTKs的激活。

RMC-7977在多种PDAC模型中具有抗肿瘤作用（图源自Nature）

突变体KRAS在PDAC肿瘤发生中的独特作用激发了无数的治疗干预策略。针对RAS蛋白、上游受体和下游信号的前置酰化的努力受到功能冗余和代偿反馈机制的阻碍。针对多通路效应物或代偿反应的组合策略可以驱动更大的活性，但通常以降低耐受性为代价。在工程小鼠模型中KRASG12D基因缺失的研究表明，突变体KRAS在维持PDAC9中发挥至关重要的作用。

最近，临床前证据支持了这一点，这些证据显示，在KRASG12D药物抑制后，PDAC模型中的肿瘤消退。具有更广泛特异性的RAS抑制剂的开发有可能使大多数PDAC患者受益，而抑制剂可以对抗更广泛的耐药机制。然而，考虑到RAS蛋白在正常组织稳态中的关键作用，一个普遍的问题是是否可以通过合适的治疗指数实现肿瘤中RAS活性的广泛抑制。

RMC-7977在PDAC体外模型中显示出强大的抗肿瘤活性（图源自Nature）

该研究采用工具化合物RMC-7977对RAS(ON)多选择性抑制剂在PDAC临床前模型中的药理学和抗肿瘤活性进行了评价。这机制上不同的RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，其中包括研究药物RMC-6236，对所有RAS异构体、突变体和WT的活性、GTP结合形式表现出选择性。描述了RMC-7977的发现，以及该药物可以克服某些形式的获得性耐药，这些耐药是针对针对GDP结合RAS亚型的抑制剂的。

综上所述，该研究结果对RAS(ON)多选择性抑制剂的应用具有重要和积极的意义，例如RMC-7977单药治疗在胰腺导管腺癌和其他RAS成瘾癌症患者中的应用。

论文链接：Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer | Nature

转载链接：“癌症之王”终于有克星了！有望攻克“不可成药”靶点的新型抑制剂来了 - 知乎 (zhihu.com)

如有侵权请联系我们，我们将会删除。